8.1.Коронавирусная инфекция (COVID-19) у больных ВИЧ-инфекцией
В настоящее время идет накопление данных о течении COVID-19 у больных ВИЧ-инфекцией и возможном влиянии этого заболевания на течение ВИЧ-инфекции, в том числе о влиянии пандемии на качество медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией. В большинстве исследований показан повышенный риск госпитализаций и смерти от COVID-19 у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, с низким количеством CD4+-лимфоцитов и высоким содержанием РНК ВИЧ в плазме крови. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получающих АРТ, вероятность летального исхода после поступления в стационар с COVID-19 на 45% выше, чем у людей, принимающих АРТ. У больных ВИЧ-инфекцией с количеством CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл и уровнем РНК ВИЧ > 1000 копий/мл отмечен повышенный риск смерти от коронавирусной инфекции вне зависимости от приема АРТ.
Как и в основной популяции, у больных ВИЧ- инфекцией риск тяжелого течения инфекции COVID-19 выше у лиц старшего возраста, мужского пола или страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими заболеваниями легких, диабетом, ожирением.
Нет достоверных данных об эффективности антиретровирусных препаратов для профилактики и лечения COVID-19. Частота регистрации коронавирусной инфекции у лиц, получающих доконтактную профилактику ВИЧ (TDF/FTC), не ниже, чем в основной популяции. Отсутствуют доказательства необходимости смены схемы АРТ у больных ВИЧ-инфекцией с целью профилактики или лечения COVID-19.
Больным ВИЧ-инфекцией необходимо рекомендовать использование доступных средств защиты и профилактических мер для минимизации вероятности заражения COVID-19 (ношение масок, респираторов, социальная дистанция, обращение к врачу при развитии симптомов ОРВИ). Для снижения вероятности контактов с заболевшими следует поддерживать связь (по телефону, при помощи СМС, видеосвязи) между лечащим врачом и больными ВИЧ-инфекцией, обеспечить пациентам запас антиретровирусных препаратов на 3–6 мес., а также запас препаратов для сопутствующей терапии и профилактики вторичных заболеваний. Больным ВИЧ-инфекцией необходимо рекомендовать отказ от курения как фактора, повышающего риск развития заболеваний легких.
Во временных методических рекомендациях Минздрава России «Профилактика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», (версия 16 от 18.08.2022) в качестве этиотропной и патогенетической терапии рекомендованы следующие препараты: фавипиравир, молнупиравир, ремдесивир, умифеновир, ИФН-α, моноклональные антитела, ингибирующие рецепторы ИЛ-6 (тоцилизумаб и сарилумаб), человеческие моноклональные антитела IgG1/каппа изотипа к ИЛ-1β (канакинумаб), ингибиторы янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб), ингибиторы ИЛ-6 (олокизумаб и левилимаб), ИФН-β-1b, кортикостероиды (дексаметазон, метилпреднизолон), антикоагулянты (прямые пероральные антикоагулянты, низкомолекулярные гепарины).
Фавипиравир является пролекарством, которое подвергается рибозилированию и фосфорилированию внутриклеточно, метаболизируется до его активной формы — фавипиравир-рибофуранозил-5'-трифосфат (фавипиравир-RTP). Фавипиравир-RTP связывается и ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), что в конечном итоге предотвращает вирусную транскрипцию и репликацию. Препарат в основном метаболизируется альдегидоксидазой и не подвергается CYP-опосредованному метаболизму, поэтому практически не взаимодействует с антиретровирусными препаратами. При одновременном назначении фавипиравира и TDF возможно замедление выведения TDF и увеличение риска развития патологии почек. Необходим тщательный мониторинг функции почек.
Молнупиравир обладает противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2 и других РНК-содержащих вирусов и представляет собой низкомолекулярное рибонуклеозидное пролекарство N-гидроксицитидина (NHC). После приема молнупиравира NHC фосфорилируется до трифосфата NHC, который встраивается в вирусную РНК с помощью РНК-полимеразы, создавая ошибки в вирусном геноме путем включения гуанозина или аденозина в цепь РНК. С каждым циклом репликации вируса мутации накапливаются, что в конечном итоге делает вирус SARS-CoV-2 неинфекционным и неспособным к репликации.
В Российской Федерации молнупиравир зарегистрирован для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения, и не требующих дополнительной оксигенотерапии. Лечение молнупиравиром должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза COVID- 19 и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.
Не взаимодействует с антиретровирусными препаратами.
Ремдесивир – активный метаболит, выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2. Не взаимодействует с антиретровирусными препаратами.
Умифеновир – относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран. Специальные клинические исследования, посвященные изучению взаимодействий умифеновира с другими лекарственными средствами, не проводились.
Нирматрелвир может применяться для лечения пациентов с COVID-19 в сочетании с ритонавиром. В основе механизма действия препарата нирматрелвир + ритонавир лежит блокирование активности протеазы SARS-CoV-2-3CL и предотвращение репликации вируса.
В Российской Федерации нирматрелвир + ритонавир показан для лечения COVID-19 легкого и среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до более тяжелого течения, и не требующих дополнительной оксигенотерапии. Лечение должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания. При назначении препарата нирматрелвир + ритонавир необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия (с ИП ВИЧ, EVG/c), поскольку ритонавир является ингибитором фермента CYP3A. Не следует назначать данный препарат больным ВИЧ-инфекцией, если они не получают АРТ (высокая вероятность развития устойчивости ВИЧ к ИП ВИЧ).
Тоцилизумаб (сарилумаб) – препараты на основе моноклональных антител, ингибируют рецепторы ИЛ-6.
Олокизумаб (левилимаб) – ингибиторы ИЛ-6. Применяются для лечения ревматоидного артрита. При лечении COVID-19 предназначены для пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением: с острым респираторным дистресс-синдромом, тяжелым жизнеугрожающим синдромом высвобождения цитокинов.
Канакинумаб – человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к ИЛ-1β. Канакинумаб с высокой степенью сродства связывается с человеческим ИЛ-1β, конкурентно ингибируя активацию генов под действием ИЛ-1β и продукцию медиаторов воспаления – ИЛ-6 и ЦОГ-2.
Барицитиниб и тофацитиниб – янус-киназы (JAK – семейство ферментов) регулируют трансдукцию сигнала в иммунные клетки. Ингибирование цитокинов и активности янус-киназ играет важную роль в блокировании цитокинового шторма.
На фоне применения генноинженерных биологических препаратов в условиях острой вирусной инфекции повышается риск развития вторичных (бактериальных, грибковых) инфекций. Перед применением генноинженерных биологических препаратов и глюкортикоидов необходимо исключить наличие у пациентов туберкулезной инфекции с применением иммунологического тестирования методом ELISPOT.
Генноинженерные биологические препараты в комбинации с кортикостероидами при наличии выраженного иммунодефицита (при количестве CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл) у больных ВИЧ-инфекцией следует применять с осторожностью, только по жизненным показаниям.
Не отмечено лекарственных взаимодействий антиретровирусных препаратов из групп НИОТ, ННИОТ (RPV, DOR), ИИ (кроме EVG/с) и антикоагулянтов. Лекарственные взаимодействия антикоагулянтов с другими антиретровирусными препаратами представлены в приложении 8, табл.1.
С полным перечнем лекарственных взаимодействий можно ознакомиться на сайтах https://www.covid19-druginteractions.org и https://www.hiv-druginteractions.org.
8.1.1. Вакцинация больных ВИЧ-инфекцией против коронавирусной инфекции COVID-19
Вакцинацию против новой коронавирусной инфекции COVID-19 различных категорий граждан, в том числе лиц, переболевших этой инфекцией, вакцинированных и ранее вакцинированных, впоследствии переболевших, проводить любыми вакцинами для профилактики COVID-19, зарегистрированными в Российской Федерации в установленном порядке в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата (временные методические рекомендации «Порядок проведения вакцинации взрослого населения против COVID-19» от 24.08.2021).
В настоящий момент не существует утвержденного маркера (определенного защитного уровня антител), свидетельствующего о достаточной напряженности иммунитета к вирусу COVID-19. Работы по выработке такого параметра находятся в стадии исследований и пока не приняты, в том числе ВОЗ. Согласно ее рекомендациям, важно своевременно вакцинироваться вне зависимости от наличия и количества антител.
В настоящее время отсутствуют данные клинических исследований об эффективности и безопасности использования отечественных вакцин для профилактики COVID-19 у ВИЧ-инфицированных пациентов. Рекомендации даны на основании консенсус-мнения экспертов.
В Российской Федерации для вакцинации против COVID-19 у взрослых зарегистрированы следующие вакцины:
- для лиц старше 18 лет:
- комбинированная векторная вакцина «Гам-КОВИД-Вак» (дата регистрации 11.08.2020);
- вакцина на основе пептидных антигенов «ЭпиВакКорона» (дата регистрации 13.10.2020);
- для лиц в возрасте от 18 до 60 лет:
- комбинированная векторная вакцина «Гам-КОВИД-Вак-Лио» (дата регистрации 25.08.2020);
- вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная «КовиВак» (дата регистрации 19.02.2021);
- вакцина для профилактики COVID-19 «Спутник Лайт» (дата регистрации 06.05.2021).
Использование вакцины «Гам-КОВИД-Вак» для профилактики COVID-19 рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным пациентам вне зависимости от схемы АРТ, количества CD4+-лимфоцитов или уровня ВН, поскольку потенциальные преимущества перевешивают потенциальные риски. Если пациент сообщает о своем ВИЧ-статусе, и врач в процессе допуска к вакцинации выявляет клинические противопоказания, такого пациента направляют в территориальный центр профилактики и борьбы со СПИДом для уточнения возможности и сроков проведения вакцинации. При наличии у больного ВИЧ-инфекцией клинических проявлений вторичных заболеваний проведение вакцинации следует отложить до клинического выздоровления.
ВИЧ-инфицированным пациентам, начинающим АРТ, использование вакцины «Гам-КОВИД-Вак» для профилактики COVID-19 рекомендуется отложить на 4 нед. от начала приема АРТ (нельзя исключить развития индивидуальной непереносимости компонентов вакцины, аллергических реакций на антиретровирусные препараты, а также риск развития ВСВИС).
В связи с отсутствием международного опыта применения вакцин с аналогичным механизмом действия, вакцинация препаратами «ЭпиВакКорона» и «КовиВак» следует проводить с осторожностью, если потенциальные преимущества перевешивают потенциальные риски. При этом вакцинация препаратом «КовиВак» не противопоказана пациентам с иммуносупрессивными или иммунодефицитными состоянием (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственных препаратов).
У ВИЧ-позитивных пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл (по некоторым данным < 350 клеток/мкл) как гумморальный, так и клеточный ответ на вакцинацию может быть снижен, однако исследования продолжаются.
8.2. Оспа обезьян у больных ВИЧ-инфекцией
Больные ВИЧ-инфекцией с низким количеством CD4+-лимфоцитов, не получающие АРТ, могут быть подвержены более высокому риску тяжелого или продолжительного течения оспы обезьян. Клинические проявления вирусной инфекции обезьяньей оспы сходны у людей с ВИЧ и без него, и включают характерную сыпь, лихорадку и лимфаденопатию. У людей с выраженным иммунодефицитом инфекция, вызванная вирусом оспы обезьян, может сопровождаться атипичными проявлениями (например, сепсисом, диссеминированной сыпью). или более тяжелым течением
При заболевании оспой обезьян АРТ и профилактика оппортунистических инфекций должны быть продолжены у всех больных ВИЧ-инфекцией. Прерывание АРТ может привести к рецидиву виремии, снижению количества CD4+-лимфоцитов и утяжелению течения инфекции, вызванной вирусом оспы обезьян. Людям, принимающим антиретровирусные препараты для доконтактной (ДКП) или постконтактной профилактики ВИЧ (ПКП), также следует продолжить прием этих препаратов.
Пациентам с одновременно диагностированной ВИЧ-инфекцией и оспой обезьян или больным ВИЧ-инфекцией, не получающим АРТ, лечение ВИЧ-инфекции должно быть начато незамедлительно.
Для лечения оспы обезьян используют препараты тековиримат, цидофовир и бринцидофовир (не зарегистрированы на территории Российской Федерации).
Тековиримат — противовирусный препарат, доступный в виде таблеток или инъекций для внутривенного введения. Одобрен FDA для лечения оспы у взрослых и детей, но не для лечения оспы обезьян, поскольку отсутствуют данные об эффективности препарата при лечении оспы обезьян у людей.
Применение тековиримата может привести к снижению уровня ННИОТ DOR и RPV, а также антагониста CCR5 MVC. Можно рассмотреть вопрос об увеличении доз DOR, RPV и MVC при совместном применении с тековириматом и в течение 2 нед. после ее завершения.
Цидофовир одобрен FDA для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Его вводят в виде внутривенной инфузии. Бринцидофовир одобрен FDA для лечения оспы у взрослых и детей, включая новорожденных. Его вводят перорально в виде таблеток или суспензии для приема внутрь. Нет данных об эффективности цидофовира и бринцидофовира при лечении людей, заболевших обезьяньей оспой.
Цидофовир противопоказан пациентам с уровнем креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл из-за его нефротоксичности. Одновременное применение цидофовира и TDF не рекомендуется. Цидофовир обычно назначают одновременно с пробенецидом как для снижения нефротоксичности, так и для повышения его эффективности. Пробенецид существенно повышает уровень ZDV в плазме. Чтобы избежать гематологической токсичности, связанной с приемом ZDV, в день введения цидофовира и пробенецида следует либо временно прекратить прием ZDV, либо уменьшить его дозу на 50%.
Бринцидофовир имеет клинически значимое лекарственное взаимодействие с ИП, Cobi и фостемсавиром (не зарегистрирован на территории Российской Федерации), что может потребовать модификации терапии. Если ИП или фостемсавир применяются совместно с бринцидофовиром, клиницисты должны внимательно следить за побочными реакциями (например, повышением уровня трансаминаз), а введение дозы антиретровирусного препарата следует отложить как минимум на 3 ч после введения бринцидофовира.
Любые потенциальные лекарственные взаимодействия могут быть оценены с использованием базы данных Ливерпульского университета по взаимодействию с ВИЧ-препаратами, интерактивного онлайн-инструмента, который можно найти по адресу: https://www.hiv-druginteractions.org/checker .
