Хронический гепатит С (ХГС) продолжает оставаться актуальной проблемой. Число инфицированных в мире составляет около 3% населения, а в Российской Федерации, по данным Роспотребнадзора, расчетное число инфицированных достигает 4–5 млн человек, доля которых значимо больше среди людей трудоспособного возраста (20–49 лет). Более 57% пациентов инфицированы генотипом 1 вируса гепатита С (ВГС) [1–3]. ХГС является основной причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и цирроза печени (ЦП) в мире и основным показанием к трансплантации печени в развитых странах [4, 5]. Россия относится к странам со средним показателем заболеваемости гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) – до 4–5 случаев на 100 тыс. населения. Ежегодно прижизненно в стране регистрируется более 6000 новых случаев ГЦР, чаще всего уже в распространенной стадии, не подлежащей специальному лечению, при этом удельный вес случаев морфологически подтвержденного рака печени составляет 48,9–56,4% [6, 7]. Структура факторов риска ГЦР в российской популяции имеет свои особенности. Анализ 380 случаев заболевания у пациентов, проходивших лечение в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва) выявил, что среди факторов риска преобладают гепатиты В (27,6%) и С (30%); в 17,4% случаев имели место только метаболические факторы риска; злоупотребление алкоголем – потенциальная причина ГЦР в 8,7% случая, а ЦП как осложнение фоновой патологии печени выявляют в 53,4% случаев ГЦР [5–7].
Высокий риск развития ЦП и ГЦК, наличие внепеченочной репликации вируса, влияние коморбидных факторов на прогрессирование заболевания и более высокий риск смерти у больных ХГС [8–10] определяют важность своевременного начала противовирусной терапии (ПВТ). В России ПВТ получают до 5% больных ХГС от общего количества нуждающихся в лечении, при этом в 70% случаев применяются интерфероносодержащие схемы [3, 11].
Эра безинтерфероновой терапии в лечении гепатита С позволила поднять вопрос о возможной элиминации этого заболевания. Принятая первая глобальная стратегия предполагает снижение к 2030 г. числа новых случаев вирусных гепатитов на 90% и охват лечением 80–90% больных [8–11].
С появлением препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) получены более значимые результаты в достижении устойчивого вирусологического ответа (УВО) и элиминации ВГС при их назначении больным ХГС. В настоящее время хорошо изучен профиль их безопасности, а также эффективность при применении как в интерфероносодержащих, так и в безинтерфероновых схемах1.
Первыми среди прямых антивирусных агентов в клинической практике стали применять ингибиторы NS3-протеазы. Особую важность для РФ представляет возможность лечения ХГС противовирусными препаратами, производство которых локализовано на территории нашей страны. В настоящее время в рамках Федеральной целевой программы «Фарма 2020» производится препарат нарлапревир (НВР) – мощный ингибитор NS3-протеазы ВГС и первый отечественный ПППД, предназначенный для лечения больных ХГС1. Препарат характеризуется высокой эффективностью, удобством применения и улучшенным профилем безопасности, успешно прошел обширную программу доклинических и клинических исследований в Научно-исследовательском институте Шеринг-Плау (Schering-Plough, США) и целом ряде клинических центров Европы, США и России. Разработка нарлапревира велась в сотрудничестве с Техасским Институтом Печени (США) – ведущим мировым центром в области гепатологии. Для лечения ХГС НВР применяют вместе с хорошо изученным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром (РТВ). Совместное применение НВР и РТВ приводит к увеличению концентрации НВР и обеспечивает более удобный режим дозирования – 1 раз в сутки [12–17]. Результаты доклинических и клинических исследований, включая регистрационное исследование III фазы PIONEER, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности НВР, применяемого совместно с РТВ. Препарат и сегодня занимает одно из основных мест среди ингибиторов протеазы первого поколения второй волны [16–22].
В России интерфероносодержащие схемы остаются актуальными и еще сохранят свою роль в ближайшем будущем. Современная безинтерфероновая терапия предполагает одновременное применение препаратов, воздействующих на структурные компоненты разных этапов репликации ВГС: в схемах ПВТ применяются различные сочетания NS3-, NS5A- и NS5В-ингибиторов. Одновременное применение препаратов, действующих на разные мишени вируса, повышает генетический барьер к развитию резистентности вируса и позволяет достигать более высокой эффективности ПВТ. К наиболее часто применяемым вариантам ПВТ относятся комбинации ингибиторов NS3-протеазы и ингибиторов NS5A-репликативного комплекса ВГС [8, 23, 24].
Даклатасвир (ДАК) – прямой ингибитор NS5A-белка HCV мультифункционального протеина, играющего ключевую роль как в репликации РНК HCV, так и в сборке вирионов [25]. Препарат является субстратом CYP3A4 P450, поэтому его концентрация может повышаться при применении такого ингибитора, как РТВ и ингибиторов NS3/4-протеазы [21–25].
Результаты изучения эффективности и безопасности схемы НВР/РТВ позволили в 2016 г. зарегистрировать первый отечественный ингибитор протеазы NS3/4A ВГС НВР в Российской Федерации для лечения больных ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС [10–22], а накопленные данные об эффективности ПВТ ХГС комбинацией препаратов – ингибиторов NS3- и NS5A-белков ВГС – позволили обосновать целесообразность применения НВР/РТВ в сочетании с ДАК для лечения ХГС [23–25].
НВР (торговое название «Арланса») относится к классу ингибиторов протеазы NS3 [12] и производится в России компанией «Р-Фарм». В 2018 г. он включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).
Цель исследования – оценка эффективности и безопасности отечественного ингибитора NS3-протеазы НВР, применяемого с РТВ в комбинации с ПегИНФ и РБВ у больных ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1b, а также в комбинации с ДАК у не получавших ранее ПВТ больных ХГС.
Материалы и методы
В исследование были включены 42 больных ХГС с ВГС генотипа 1b, у которых не выявлены аминокислотные замены в NS5A-белке, связанные с лекарственной устойчивостью (Y93C/H/N/S и/или L31F/M/V/I). В их числе было 36 (85,7%) первичных пациентов без ПВТ в анамнезе и 6 (14,3%) больных с рецидивом заболевания после ПВТ. Возраст больных варьировал от 18 до 70 лет, в среднем – 42,3 ± 2,4 года. Преобладали мужчины – 59,5%. Длительность ХГС у пациентов варьировала от 3 до 17 лет, медиана составляла около 5,7 года. Большинство пациентов (61,9%) имели сопутствующие заболевания без обострения в момент включения в протокол исследования.
В зависимости от схемы лечения были сформированы 2 группы. 1-ю группу составили 26 больных: 21 первичный пациент и 5 пациентов с рецидивом после ПВТ. Им назначали «тройную терапию»: НВР 200 мг 1 раз в сутки, РТВ 100 мг 1 раз в сутки в комбинации с ПегИФН и РБВ в течение 12 нед. и до 24 нед. продолжение только интерферонотерапии.
Пациенты 2-й группы (15 первичных больных и 1 с рецидивом после предыдущей ПВТ) получали безинтерфероновую терапию: НВР 200 мг 1 раз в сутки и РТВ 100 мг 1 раз в сутки в комбинации с ДАК 60 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии составила 12 нед. Основным показателем эффективности считали долю пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 (УВО12) и 24 нед. (УВО24) после завершения терапии.
В исследование включали пациентов с показателем РНК ВГС ≥ 10 000 МЕ/мл на момент скрининга, без ЦП по данным эластометрии, проведенной с помощью аппарата Fibroscan, с результатом не более ≤ 12,5 кПа в течение 6 мес. до начала лечения.
Вирусную нагрузку (ВН) определяли на этапе скрининга и в динамике на 4-й и 12-й нед. терапии, 12-й (УВО12) и 24-й (УВО24) нед. после окончания лечения. Уровень РНК ВГС в плазме измеряли методом ПЦР с нижним пределом 15 МЕ/мл. Проведен анализ доли пациентов с УВО12, УВO24 и доли пациентов, достигших вирусологического ответа на момент окончания терапии. Изучена частота развития вирусологического прорыва и рецидива заболевания. Вирусологический прорыв определялся как повышение уровня РНК ВГC, по крайней мере, на 1 log10 выше минимального значения либо выявление РНК ВГС после снижения ВН ниже порога обнаружения (15 МЕ/мл).
В ходе исследования оценивали профиль безопасности и переносимости различных схем терапии. Оценка безопасности основывалась на сообщениях о нежелательных явлениях (НЯ), клинико-лабораторных данных и показателях объективного обследования.
Статистический анализ данных проводили в выборке всех включенных в исследование пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата в разных схемах терапии (Full Analysis Set – FAS). Близкие к нормальному распределению показатели описывали средними значениями (М) со среднеквадратическими отклонениями (SD). Статистический анализ результатов проводили в программе IBM SPSS Statistics 24 (IBM) и Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft).
К основным критериям исключения относились: признаки декомпенсированного поражения печени; сопутствующие ВИЧ-инфекция, инфекция ВГВ, наличие психического заболевания, злокачественного новообразования или подозрение на него.
Пациентов, у которых на этапе скрининга выявляли аминокислотные замены в NS5A-белке, связанные с лекарственной устойчивостью (Y93C/H/N/S и/или L31F/M/V/I), также исключали из исследования.
Исследование проводили в соответствии с действующим российским законодательством, согласно принципам надлежащей клинической практики. Оно было одобрено Минздравом России, Советом по этике Минздрава России и независимыми этическими комитетами клинических центров. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие.
НВР, как любое другое лекарственное средство, имеет ряд противопоказаний [12]. Он не рекомендуется к применению, если у пациента врожденная непереносимость лактозы; больной моложе 18 лет; отмечается непереносимость действующих веществ препарата; развивается острая или подострая печеночная недостаточность; наблюдается значительное снижение количества нейтрофилов; пациент уже получал лечение НВР, но полный ответ на лечение не достигнут (повторные курсы терапии не рекомендуются), а также на весь период беременности (на любом сроке) и лактации.
Результаты
Клиническая картина ХГС у больных характеризовалась малосимптомностью и проявлялась чаще астеновегетативным, диспепсическим синдромами, дискомфортом или болью в правом подреберье, умеренной гепатомегалией и умеренной биохимической активностью (АЛТ до 3 N). У 78,6% пациентов до начала лечения определялся слабо выраженный фиброз печени – F0–F1 (по шкале METAVIR). При этом в 1-й группе пациенты с начальным фиброзом (F0–F1) составили 88,5%,а во 2 группе – 62,5%, тяжелый фиброз печени (F3) был выявлен у 12,5% больных во 2-й группе.
Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в табл. 1.
В 1-й группе УВО12 был достигнут у 24 (92,3%) больных, а во 2-й – у 15 (94%). Рецидив на 24-й нед. после ПВТ отмечен после раннего вирусологического ответа (РВО) у 5 (19,2%) пациентов, из них 4 пациента были первичными и 1 – с рецидивом после интерферонотерапии. Высокая ВН установлена у большинства пациентов с рецидивом и у 1 пациента с вирусологическим прорывом.
УВО24 во 2-й группе достигли 94% пациентов, в 1-й – 81%. При этом в 1-й группе РВО составил 96%, во 2-ой – 94%.
Во 2-й группе у 15 (94%) больных с РВО вирусологического прорыва и рецидивов не наблюдалось. У 1 пациента с высокой биохимической активностью и высокой ВН на старте терапии, на 4-й и 12-й нед. определялась РНК ВГС ультрачувствительным методом (15 МЕ/мл). Следует также отметить быстрое снижение ВН у пациентов 2-й группы. Так, уровень РНК ВГС через 4 нед. терапии снизился у них на 4,7 log10, в то время как в 1-й группе – только на 2,5 log10.
При исходной степени фиброза печени F0–F2 (по METAVIR) у первичных пациентов 1-й группы УВО24 составил 85,7%, а у пациентов 2-й группы – 93%. При степени фиброза печени F3 у первичных больных во 2-й группе УВО24 достигнут в 100% случаев.
Среди первичных пациентов вирусологический прорыв зарегистрирован только у 1 больного 2-й группы в конце 12-й нед. лечения, а развитие рецидива – у 5 пациентов 1-й группы. УВО24 удалось достичь у 5 из 6 больных с рецидивом после предшествующего курса терапии ПегИФН + РБВ.
Динамика фиброза печени до и после лечения в зависимости от схемы терапии представлена на рисунке. Для изучения влияния различных схем ПВТ на регресс стадии фиброза печени проанализирована динамика через 24 нед. По данным фиброэластометрии выявлено увеличение доли больных ХГС с F0 после ПВТ.
В 1-й группе увеличилась доля больных с F0 и отсутствовала динамика у больных с F2 (11,5%). Во 2-й группе после ПВТ возросло число больных с F0 и F1, доля больных с F2 уменьшилась до 12,4% против 25% до лечения. Необходимо подчеркнуть, что количество больных с F3 после лечения во 2-й группе составило 0 против 12,4% до лечения (см. рисунок, б).
При оценке профиля безопасности было отмечено, что частота нежелательных явлений (НЯ), возникших в ходе исследовании, практически не отличалась от частоты НЯ, зарегистрированных при стандартной ПВТ ХГС. НЯ отмечены у 32 (76%) пациентов. Почти все зарегистрированные НЯ были легкой или умеренной степени тяжести. У 1 пациента в 1-й группе были зарегистрированы серьезные НЯ, не связанные с приемом исследуемых препаратов и не потребовавшие отмены терапии. Во 2-й группе серьезных НЯ не отмечено. Частота развития нейтропении, астении, анемии и тромбоцитопении у больных 1-й группы была значительно выше, чем у больных 2-й группы, а такие НЯ, как лейкопения, гриппоподобные состояния, гипертермия и др. во 2-й группе не были зарегистрированы ни разу (табл. 2).
Значительных отклонений в результатах лабораторных исследований не выявлено. Нейтропения, тромбоцитопения и снижение уровня гемоглобина имели, как правило, небольшую или умеренную степень тяжести. Большинство пациентов отмечали, что побочные эффекты были непродолжительными и не явились причиной для отмены ПВТ.
Обсуждение
Эффективность и переносимость комбинации НВР/РТВ + ДАК или интерфероносодержащей схемы сравнили с результатами исследований применения аналогичных комбинаций ПВТ ХГС. Так, эффективность 24-недельной комбинированной терапии ДАК и асунапревиром у первичных больных, инфицированных ВГС генотипа 1b, составила 91% [5, 9, 13]. В исследовании LEAGUE-1 при применении комбинации симепревира (150 мг) и ДАК (30 мг) в течение 12 или 24 нед. у первичных пациентов с ВГС генотипа 1b УВО наблюдали у 80,8% и 88,7% больных соответственно [26]. Данные этого исследования сопоставимы с полученными нами результатами. Ретроспективный анализ результатов исследования показал, что 12-недельная терапия по схеме НВР/РТВ + ДАК обеспечивает высокую частоту УВО (94%) без вирусологического прорыва, что отличает эту комбинацию ПППД от комбинации ДАК + симепревир. Низкая частота вирусологических прорывов, возможно, связана с «бустирующим» эффектом РТВ и выборкой первичных пациентов без ЦП. Полученные данные сопоставимы с результатами исследований применения ДАК совместно с другими ингибиторами протеазы [13, 23–26].
Заключение
Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую эффективность и безопасность безинтерфероновой схемы лечения больных ХГС – комбинации НВР/РТВ + ДАК. Ее эффективность у ранее не получавших ПВТ больных ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1b, составила 94% (УВО24), а эффективность комбинации НВР/РТВ с интерфероновой терапией (ПегИФН + РБВ) – 81% (УВО24).
В аспекте стратегии ВОЗ по эрадикации ВГС-инфекции к 2030 г. доступность в Российской Федерации для пациентов с ХГС высокоэффективных и безопасных безинтерфероновых схем лечения, в том числе на основе отечественных препаратов, становится крайне актуальной. Только при своевременной диагностике и обеспечении современными ПППД всех нуждающихся в лечении больных ХГС мы сможем приблизиться к решению этой целевой задачи в нашей стране.
