Лекарственные взаимодействия включают:
- изменение концентрации препарата в плазме вследствие замедления или ускорения метаболизма препарата, а также снижения всасывания препарата в кишечнике;
- взаимное усиление токсических эффектов.
Многие АРП метаболизируются при помощи системы цитохрома Р450, как правило, изферментами CYP3A4 и CYP2D6, в меньшей степени – изоферментами CYP3A5, CYP2C8 и С19.
Помимо АРП к субстратам изофермента CYP3A4 относят алфузозин, амиодарон, астемизол, терфенадин, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), фузидиевую кислоту, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь), пимозид, кветиапин, хинидин, салметерол, силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии), тикагрелор, цизаприд и др.
Ряд препаратов, в том числе АРП, являются индукторами изофермента CYP3A4 и ускоряют метаболизм других лекарственных средств, снижая их концентрацию в крови. К индукторам изофермента CYP3A4 относят карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, энзалутамид, митотан, рифампицин, препараты зверобоя (зверобой продырявленный, Hypericumperforatum).
Другие препараты, наоборот, являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и замедляют метаболизм лекарственных средств, увеличивая их концентрацию в крови. К ним относятся кобицистат, индинавир, ритонавир, саквинавир, типранавир, итраконазол, кетоконазол, позиконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кониваптан.
Лекарственные взаимодействия АРП можно оценить на электронном ресурсе http://www.hiv-druginteraction.org
Взаимодействия АРП с противотуберкулезными препаратами и ПППД на ВГС представлены в соответствующих разделах протоколов.
Лекарственные взаимодействия между АРП и антикоагулянтами/антиагрегантами
Антикоагулянты и антиагреганты, как правило, используют в комплексной терапии ишемической болезни сердца, особенно после оперативного лечения (стентирование, шунтирование коронарных сосудов). Отсутствуют существенные лекарственные взаимодействия между препаратами из групп антикоагулянтов/антиагрегантов и АРП из групп НИОТ, ННИОТ (RPV), ИИ (RAL и DTG) и ингибиторами рецепторов CCR5 (MVC).
Концентрации АРП существенно не изменяются и корректировки не требуют. При использовании ИП ВИЧ (в том числе ATV, не усиленного RTV) и ряда ННИОТ (EFV, NVP, ETR) необходима коррекция дозировок антикоагулянтов и антиагрегантов (табл.1).
ATV, не усиленный RTV, способен усиливать действие антикоагулянта, в связи с этим следует контролировать МНО и, соответственно, корректировать дозу антикоагулянта. При использовании аспирина с TDF возможно усиление нефротоксичности, поэтому необходимо контролировать функцию почек. При применении ИП и ETR снижается преобразование клопидогрела в активный метаболит, что приводит к его неэффективности. В таком случае необходимо использовать альтернативные препараты. Если же клопидгрел применяется в сочетании с EFV или NVP, количество активного метаболита, напротив, увеличивается вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6. АТV, не усиленный RTV, повышает действие дипиридамола вследствие ингибирования фермента UGT1A1.
Антиретровирусная и иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов
В настоящее время показания для трансплантации органов у больных ВИЧ-инфекцией не отличаются от таковых у лиц, не инфицированных ВИЧ. В эпоху современной АРТ выживаемость после трансплантации органов у пациентов с ВИЧ-инфекцией и без нее существенно не различается. Поскольку после трансплантации органов больным ВИЧ-инфекцией назначают иммуносупрессивную терапию, то, независимо от количества CD4+-лимфоцитов, пациентам показано назначение АРТ.
Поскольку метаболизм препаратов циклоспорин и такролимус (ингибиторы кальневрина) осуществляет фермент CYP3A4 системы цитохрома Р450, существуют лекарственные взаимодействия между этими препаратами и антиретровирусными средствами, в первую очередь из группы ИП ВИЧ.
При необходимости использовать в схеме АРТ ИП ВИЧ следует тщательно контролировать концентрацию иммуносупрессантов в плазме крови (табл. 2, 3). Так, концентрация препарата такролимус в плазме при его сочетании с усиленным RTV ИП (LPV/r и др.) повышается в 10–100 раз, в связи с чем доза такролимуса может быть уменьшена на 90–99%. При использовании циклоспорина А в комбинации с бустированным ИП (например, FPV и др.) необходимо снижение дозы иммуносупрессанта в 12 раз. Если FPV применяется без усиления RTV, то дозу циклоспорина А следует уменьшить в 3,5 раза.
При включении в схему АРТ препаратов из группы ННИОТ лекарственные взаимодействия с иммуносупрессантами существенно менее выражены. При сочетании EFV и такролимуса не требуется изменений дозировок препаратов. Если циклоспорин А назначают одновременно с EFV, то у части пациентов, возможно, потребуется увеличение дозы циклоспорина А. В данном случае необходим мониторинг концентрации этого препарата в плазме крови.
Вероятно, существуют лекарственные взаимодействия между ИП ВИЧ и рапамицином, однако клинических данных о наличии таких взаимодействий крайне мало.
Препараты из группы ИИ ВИЧ (RAL и DTG), рецепторов CCR5 (MVC), ингибиторов слияния (ENF) практически не оказывают влияния на метаболизм иммуносупрессанов, в связи с чем нет необходимости коррекции дозировок препаратов.
Таким образом, выбор схемы АРТ для каждого больного ВИЧ-инфекцией, подвергшегося операции по трансплантации органа, осуществляется индивидуально, с учетом наличия лекарственных взаимодействий между АРП и иммуносупрессивными препаратами.
На территории Российской Федерации применение заместительной терапии метадоном и бупренарфином не разрешено. Вместе с тем следует отметить, что существуют лекарственные взаимодействия между этими препаратами и АРП (табл. 4, 5). Препарат налоксон (блокатор опиоидных рецепторов), разрешенный к применению в России, с АРП практически не взаимодействует.
Кроме того, при приеме EFV возможен ложноположительный результат анализа мочи на каннабиноиды (марихуану).
Взаимодействие АРП с другими препаратами представлено в табл. 6–9.
Небустированный ATV увеличивает AUC этинилэстрадиола на 48%. Необходимо использовать не более 30 мкг этинилэстрадиола при совместном применении с небустированным ATV или, по крайней мере, 35 мкг этинилэстрадиола при совместном применении с ATV/r. EFV не влияет на воздействие этинилэстрадиола, тем не менее наблюдается значительное снижение уровня прогестина при совместном применении, и необходимо использовать надежный метод барьерной контрацепции в дополнение к оральным контрацептивам.
Совместное применение с RTV (100 мг 2 раза в сутки) повышает концентрацию активного метаболита (беклометазона-17-монопропионат), но не было замечено сильного влияния на функцию надпочечников. Тем не менее, требуется применять кортикостероиды с осторожностью и в наименьших возможных дозах, а также вести наблюдение за побочными эффектами кортикостероидов. DRV/r снижает воздействие активного метаболита (беклометазона-17-монопропионат), при этом не было замечено сильного влияния на функцию надпочечников. При совместном применении практически всех кортикостероидов с ИП возрастает риск повышения уровня кортикостероидов, возникновения синдрома Кушинга и адренальной супрессии. Подобный риск возникает при использовании кортикостероидов не только внутрь и инъекционно, но и в виде глазных капель, ингаляций и при местном применении.
