Беременность – естественный стресс для организма, состояние функционирования на пределе физиологических возможностей. Значительных изменений со стороны функции печени во время беременности не наблюдается, однако при клинико-лабораторных исследованиях можно выявить некоторые отклонения. При биохимическом исследовании крови в последнем триместре беременности может выявляться слабый холестаз: умеренное повышение активности щелочной фосфатазы (за счет плацентарной фракции), уровня холестерина, триглицеридов, α1- и α2-глобулинов. Уровень желчных кислот незначительно повышается. Уровень альбумина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке снижаются в связи с разведением плазмы. Гистологическое исследование ткани печени при нормальной беременности не обнаруживает патологических изменений.
Известно, что беременность может быть отягощена тяжелыми нарушениями функции печени, которые могут быть обусловлены как самим фактом беременности и ее осложнениями (острый жировой гепатоз беременных, холестатический гепатоз беременных, неукротимая рвота беременных, поражение печени при преэклампсии и эклампсии, HELLP-синдром), так и другими заболеваниями, включая инфекционные, которые имеют особенности течения у беременных (вирусные гепатиты, герпесвирусная инфекция, парвовирусная инфекция, листериоз и т. д.). Результаты исследований дисфункции печени на фоне беременности показали широкий спектр заболеваний с вовлечением поражения печени, среди которых 9,8% составил гепатит неуточненной этиологии [1–4].
Целью данного исследования явилось определение роли гепатотропных (HAV, HBV, HCV, HDV) и условно гепатотропных (HGV, CMV, EBV, HSV 1-го, 2-го и 6-го типов) вирусов в этиологической структуре заболеваний у беременных, сопровождающихся повышенной активностью АлAT и AcAT в крови.
Материалы и методы
В исследование по изучению клинико-лабораторной характеристики дисфункций печени на разных сроках беременности с использованием иммунологических и молекулярно-биологических методов были включены 211 беременных, поступивших в акушерское отделение Инфекционной клинической больницы № 1 (Москва) в период с 2016 по 2017 гг. Важно указать, что все стадии исследования соответствуют законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций, а также одобрены соответствующими документами. От всех участниц исследования получено письменное информированное согласие. После проведенного обследования в зависимости от поставленного диагноза пациентки были распределены по следующим группам: «неактивное носительство» вируса гепатита В (HBV) было выявлено у 42 женщин, хронический гепатит В (ХГВ) – у 40, хронический гепатит С (ХГС) – у 25, хронический гепатит смешанной этиологии – у 16 (В + D – у 11пациенток, В + С – у 3, В+ D +С – у 2); повышенная активность АлАТ в крови при отсутствии маркеров вирусных гепатитов (ПАлАТ-ОМВГ) была выявлена у 74 пациенток, острые гепатиты (ОГ) – у 14 (ОГА – у 2 женщин, ОГВ – у 8, ОГС – у 4).
Критерием включения в исследование было наличие повышенного уровня АлАТ и/или АсАТ в крови при отсутствии маркеров вирусных гепатитов у пациенток, поступающих в акушерское отделение на разных сроках беременности. Группу сравнения составили беременные с маркерами вирусных гепатитов на фоне нормального и повышенного уровня АлАТ в крови.
Критерий исключения из исследования − наличие ВИЧ-инфекции.
На основании углубленного обследования беременных с хронической HBV-инфекцией было диагностировано либо «неактивное носительство» HBV, либо ХГВ. Диагноз «неактивное носительство» HBV устанавливали на основании отсутствия жалоб у пациенток при динамическом наблюдении, постоянно нормального уровня трансаминаз (АлАТ и АсАТ) в биохимическом анализе крови, персистенции HBsAg в течение 6 мес. и более, отсутствия ДНК HBV и других маркеров репликации HBV в сыворотке крови. Критериями наличия ХГВ и ХГС считали персистенцию HBsAg или антител к HCV у пациенток в течение 6 мес. и более, обнаружение ДНК HBV или РНК HCV в сыворотке крови на фоне нормального или повышенного уровня АлАТ и АсАТ.
С помощью коммерческих тест-систем методами ИФА и современной хемилюминесценции определяли наличие в крови маркеров вирусных гепатитов: HBsAg, HBeAg, анти-HBcore IgM, анти-HBcore IgG, анти-НВе, анти-HCV, анти-HDV IgM, анти-HDV IgG, а также антител к ВИЧ, антител класса М и G к цитомегаловирусу (CMV), вирусу простого герпеса (HSV) 1-го и 2-го типов. Дополнительно однократно в остром периоде методом ПЦР определяли наличие нуклеиновых кислот гепатотропных и условно гепатотропных вирусов в сыворотках крови пациенток с дисфункцией печени: РНК вирусов гепатитов А, С, D, G; ДНК HBV, CMV, вируса Эпштейна–Барр (EBV), HSV 1-го, 2-го и 6-го типов.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Microsoft Excel (Microsoft Office 2007).
Результаты
У 74 беременных, поступивших в акушерское отделение инфекционного стационара с различными направительными диагнозами, была зафиксирована повышенная активность АлАТ и/или АсАТ при отсутствии маркеров вирусных гепатитов в крови. У 21 (28,4%) женщины повышенный уровень трансаминаз в крови [средние значения АлАТ – 464±68,8 мкмоль/мин/л (88–1111 мкмоль/мин/л), АсАТ – 267±35,9 мкмоль/мин/л (90–575 мкмоль/мин/л)] был выявлен на фоне патологии беременности. Из них у 19 (90%) пациенток диагностирован холестатический гепатоз беременных, у 1 (5%) – острый жировой гепатоз, еще у 1 (5%) – чрезмерная рвота беременных. У 37 (50%) пациенток повышенный уровень трансаминаз был выявлен на фоне инфекционной патологии (острые респираторные заболевания – у 12 женщин, пищевая токсикоинфекция – у 8, герпетическая инфекция – у 6, цитомегаловирусная инфекция – у 4, листериоз – у 3, сепсис – у 3, микоплазменная инфекция – у 1), при этом средние значения АлАТ составили 149±19,6 мкмоль/мин/л (24–481 мкмоль/мин/л), АсАТ – 129±19,2 мкмоль/мин/л (28–653 мкмоль/мин/л). Кроме того, у 3 (4%) пациенток было выявлено повышение трансаминаз в крови [средние значения АлЛТ – 762±337,7 мкмоль/мин/л (475–1313 мкмоль/мин/л), АсАТ – 296±88,4 мкмоль/мин/л (178–427 мкмоль/мин/л)] на фоне хирургической патологии (острый холецистопанкреатит, желчекаменная болезнь, механическая желтуха) и у 3 (4%) [средние значения АлАТ – 543±195,3 мкмоль/мин/л (262–814 мкмоль/мин/л), АсАТ − 251±89,1 мкмоль/мин/л (125–377 мкмоль/мин/л)] – лекарственный гепатит. Гепатит неуточненной этиологии был диагностирован у 10 (13,5%) беременных с дисфункцией печени [средние значения АлАТ – 507±88,3 мкмоль/мин/л (127–834 мкмоль/мин/л), АсАТ – 245±46,2 мкмоль/мин/л (78–462 мкмоль/мин/л)].
Пациенткам групп сравнения (хронические вирусные гепатиты) в стационаре было проведено детальное обследование. С диагнозом «неактивное носительство» НВV поступила 51 пациентка, после обследования диагноз подтвердился у 42 женщин (нормальные показатели АлАТ и АсАТ, ДНК HBV в крови не выявлена). У 9 пациенток в связи с обнаружением ДНК HBV на фоне нормальных показателей АлАТ и АсАТ в крови диагностирован ХГВ.
У 14 (87,5%) из 16 пациенток с хроническими гепатитами смешанной этиологии были отмечены повышенные уровни АлАТ и АсАТ в крови. Среди 11 беременных, поступивших с диагнозом «ХГВ с D-агентом», у 9 (82%) в крови была выявлена РНК HDV и у 8 (73%) – ДНК HBV. У 6 (55%) пациенток одновременно выявляли РНК HDV и ДНК HBV. У 2 из 3 пациенток с хроническим микст-гепатитом В + С выявлена РНК HCV при отсутствии ДНК HBV, у 1 – ДНК HBV при отсутствии РНК HCV. У обеих пациенток с хроническим гепатитом смешанной этиологии (В + D + C) РНК HDV была выявлена на фоне отсутствия РНК HCV и ДНК HBV.
Пациентки с хроническими гепатитами в большинстве случаев поступали в стационар для проведения планового родоразрешения на поздних сроках беременности (в III триместре − от 70 до 90%). Поводом для госпитализации были также патология беременности (анемия, маловодие, внутриутробная задержка развития плода I степени, отеки беременных, хроническая внутриутробная гипоксия плода, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, сочетанный гестоз, угроза прерывания беременности), обострение сопутствующих заболеваний (реактивация CMV- и герпетической инфекций, ферментативное обострение хронических гепатитов) и подозрение на инфекционную патологию, которая в дальнейшем не подтвердилась.
При обследовании в стационаре у 14 пациенток на разных сроках беременности (у 4 – в I триместре, у 9 – во II и у 1 – в III) были диагностированы ОГ. В остром периоде заболевания у всех беременных с ОГА и ОГС в крови выявляли соответственно РНК HAV и РНК HCV; ДНК HBV была обнаружена у 7 из 8 пациенток с ОГВ. У 1 пациентки с направительным диагнозом ОГА был выявлен серонегативный ОГС (обнаружена РНК HCV при отсутствии антител к HCV).
У беременных с ХГВ и ХГС в подавляющем большинстве случаев были выявлены ДНК HBV и РНК HСV на фоне как нормальной, так и повышенной активности трансаминаз в крови. Генетический материал условно гепатотропных вирусов HGV и HSV 6-го типа выявлен во всех изучаемых группах, EBV − только у пациенток с ХГС и ПАлАТ-ОМВГ, CMV и HSV 1-го и 2-го типа − у пациенток с ХГВ и ПАлАТ-ОМВГ. В группе беременных с повышенной активностью АлАТ и/или АсАТ при отсутствии маркеров гепатитов А, В, С и D в крови каждый из условно гепатотропных вирусов был выявлен не более чем в 7% случаев (от 1,3 до 6,8%). При сравнительном анализе результатов молекулярно-биологического исследования частота выявления нуклеиновых кислот гепатотропных и условно гепатотропных вирусов в крови у беременных с ПАлАТ-ОМВГ и хроническими гепатитами статистически достоверно не различалась. У 10 пациенток с гепатитом неуточненной этиологии генетического материала вирусов HAV, HBV, HCV, НDV, HGV, CMV, EBV, HSV 1-го, 2-го и 6-го типов в крови не выявлено.
Обсуждение
Актуальность изучения этиологической структуры дисфункции печени у беременных связана с постоянным выявлением в поликлиниках и инфекционных стационарах пациенток с клиническими и/или лабораторными признаками нарушения функции печени, причину которых точно установить не удается, в связи с чем таким пациенткам ставится диагноз «гепатит неуточненной этиологии».
Как известно, у женщин возможны отклонения от нормы определенных биохимических показателей крови на фоне нормально протекающей физиологической беременности. Например, возможно повышение уровней щелочной фосфатазы, триглицеридов, холестерина, церулоплазмина, трансферрина, α1- и α2-глобулинов, а также снижение содержания сывороточного альбумина, мочевины и мочевой кислоты на разных сроках беременности. В то же время такие лабораторные тесты, как уровни АлАТ, АсАТ, билирубина и γ-глютамилтранспептидазы в крови не должны превышать референсных значений [5, 6]. Таким образом, повышение активности АлАТ и АсАТ в крови, которое мы нередко встречаем у беременных, нельзя считать связанным с самим фактом беременности, что говорит о необходимости углубленного обследования данной категории пациенток. Следует помнить и о том, что повышение активности АлАТ и АсАТ в крови может сигнализировать о возможном развитии тяжелой патологии беременности (HELLP-синдром, преэклампсия, эклампсия, острый жировой гепатоз беременных, чрезмерная рвота беременных), которые могут угрожать жизни женщины [2, 3, 7].
Нами обследованы 74 беременные пациентки с повышенным уровнем АлАТ и АсАТ в крови при отсутствии маркеров гепатитов А, В, С и D: у 28% их них диагностирована патология беременности, у 4% − лекарственный гепатит, что объясняет повышение активности трансаминаз. Практически у 50% пациенток данной группы выявлена различная инфекционная патология, которая может сопровождаться транзиторным повышением АлАТ и АсАТ в крови.
Поражения печени, вызываемые HAV, HBV, HCV, НDV, а также CMV, EBV и HSV, могут быть причиной дисфункции печени при беременности, и их клинические проявления, как правило, не отличаются от таковых вне беременности (за исключением HSV) [8–10]. В нашем исследовании в 13,5% случаев возможную причину повышения активности трансаминаз в крови беременных выявить не удалось, в связи с этим пациенткам был выставлен диагноз «гепатит неуточненной этиологии». Известно, что условно гепатотропные вирусы могут вызывать поражение печени, проявляющееся повышением уровней АлАТ и АсАТ в крови, поэтому целью нашего исследования было определение роли этих вирусов в развитии гепатита неуточненной этиологии у женщин во время беременности и сравнение частоты выявления этих вирусов у данной группы больных и беременных с хроническими гепатитами. Результаты исследования показали, что частота выявления условно гепатотропных вирусов у беременных с ПАлАТ-ОМВГ и пациенток с хроническими гепатитами невелика (от 1,4 до 16%). Особенно интересен тот факт, что ни у одной из пациенток с гепатитом неуточненной этиологии условно гепатотропные вирусы в крови не выявлены.
Доля гепатита неуточненной этиологии в структуре заболеваний печени у беременных в нашем исследовании составляла от 8 до 10%, что совпадает с данными зарубежных авторов, а также с опубликованными раннее результатами наших исследований по частоте выявления ОГ неуточненной этиологии в общей структуре ОГ среди пациентов, госпитализированных в отделение вирусных гепатитов инфекционного стационара.
Расшифровка каждого случая гепатита неуточненной этиологии является крайне сложной задачей и на современном уровне развития медицины требует применения сложных молекулярно-биологических и иммунологических методов обследования. Проведенное исследование демонстрирует, что при отсутствии серологических данных, подтверждающих наличие инфекционной патологии, тестирование крови методом ПЦР на наличие условно гепатотропных вирусов у беременных при гепатите неуточненной этиологии малоинформативно. Однако учитывая, что спектр условно гепатотропных вирусов не ограничивается теми, которые были включены в данное исследование, целесообразно дополнительно обследовать беременных с повышенной активностью АлАТ и АсАТ в крови на наличие вирусов TTV, B19V, HSV 8-го типа, SEN, NV-F.
* * *
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15-15-00109).
