Vaccination of HIV-infected patients against pneumococcal infection

Streptococcus pneumoniae (пневмококк) является одной из наиболее частых причин возникновения тяжелой пневмонии и связанных с ней летальных исходов во всем мире. Бессимптомно колонизируя носоглотку человека, пневмококки могут распространяться на соседние органы, вызывая средний отит и синусит, а в результате аспирации – пневмонию. Известны также тяжелые инвазивные формы пневмококковой инфекции (ПИ) – сепсис и менингит [1].

Высокая распространенность устойчивых к антибиотикам штаммов и значительные забо­леваемость и смертность, связанные с инвазивными ПИ (ИПИ), подчеркивают важность профилактической вакцинации, особенно у пациентов из групп риска, к которым относятся и пациенты с ВИЧ-инфекцией.

По данным Всемирной организации здравоохранения, на конец 2022 г. в мире насчитывалось примерно 39 млн ВИЧ-инфицированных [2]. В России эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции и СПИДу также не является благополучной. Согласно данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, на 31 декабря 2022 г. в стране проживало 1 168 076 россиян с лабораторно подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции [3].

Доказано, что основная роль в развитии пневмонии у ВИЧ-инфицированных лиц принадлежит именно S. pneumoniae. При этом пациенты с ВИЧ-инфекцией подвержены крайне высокому риску развития ПИ. Дефекты клеточно-опосредованного иммунитета, дисфункция В-клеток, потеря субпопуляции В-клеток памяти и субоптимальные гуморальные иммунные реакции повышают уязвимость ВИЧ-инфицированных пациентов для инфицирования пневмококком [4]. Кроме того, пожилой возраст, ко-инфекция вирусами гепатитов, сопутствующие хронические заболевания, курение и злоупотребление психоактивными веществами также связаны с повышенным риском развития пневмококковой пневмонии и/или ИПИ.

ПИ опасна на любой стадии ВИЧ-инфекции. Без эффективной антиретровирусной терапии (АРТ) риск развития ИПИ у ВИЧ-инфицированных в 100 раз выше, чем у лиц соответствующего возраста без ВИЧ, с высокой частотой возникновения рецидивов (8–25%) [5].

Появление АРТ привело к значительному снижению заболеваемости ПИ среди больных ВИЧ-инфекцией. Например, ежегодная заболеваемость ИПИ в США снизилась с 10,9 до 4,7 случая на 1000 чел. после начала АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов со СПИДом [6]. Во Франции заболеваемость внебольничной пневмококковой пневмонией у ВИЧ-инфицированных снизилась с 10,6 случая на 1000 чел. в эпоху до появления АРТ до 2,5 случая на 1000 чел. после ее появления [7].

Хотя показатели ИПИ снизились после появления эффективной АРТ, у ВИЧ-инфицированных взрос­лых риск ИПИ все равно выше, чем у людей без ВИЧ-инфекции. Исследование, проведенное в Великоб­ритании, в котором более 80% ВИЧ-инфицированных взрослых получали АРТ и имели неопределяемый уровень вирусной нагрузки (ВН) ВИЧ, показало в 20 раз более высокий риск развития ИПИ по сравнению с населением в целом [8]. Также ВИЧ-инфицированные взрослые, как правило, имеют более высокую распространенность носительства пневмококка, чем люди без ВИЧ-инфекции [9, 10].

Таким образом, вакцинация от ПИ является ключевым компонентом профилактики данного заболевания среди ВИЧ-инфицированных.

Характеристика S. рneumoniae

Главным фактором патогенности пневмококка является полисахаридная капсула, которая отвечает за прикрепление возбудителя к слизистой оболочке носоглотки, угнетает процессы фагоцитоза, облегчает защиту от антител и комплемента, что в конечном итоге приводит к подавлению иммунной системы организма и развитию заболевания [11]. Другие факторы вирулентности возбудителя включают белки, которые связаны с различными стадиями ПИ, например, посредством активации воспаления, повышения адгезии, повреждения тканей и подавления процесса активации комплемента. Полисахаридная капсула определяет серотип пневмококка и его эпидемиологические свойства [12].

Семейство пневмококков в настоящее время насчитывает более 90 серотипов, из которых чуть более двух десятков способны вызывать заболевания у человека. Серотипы возбудителя неодинаково распространены в человеческой популяции. В то же время именно полисахаридная капсула возбудителя является мишенью для профилактической вакцины.

Преимущественное развитие тех или иных клинических форм заболеваний (инвазивных и неинвазивных форм носительства) определяется факторами иммунной защиты (как врожденного, так и приобретенного специфического антительного иммуного ответа) хозяина и биологическими свойствами пневмококка.

Определены штаммы возбудителя, которые пре­обладают у детей и у взрослых, менее четко можно обо­з­начить серотипы пневмококка в зависимости от пола (более частое развитие пневмококковых заболеваний у лиц мужского пола), а также от географического местоположения, социально-экономических факто­ров и т.д. [13].

Структура капсульного полисахарида пневмо­кокка предопределяет качества возбудителя и преимущественное его поведение в организме чело­века. В настоящее время установлена зависимость между уровнем носительства определенного серотипа пневмококка, толщиной капсулы, инвазивностью и риском летального исхода. Так, большая толщина кап­сулы обеспечивает защиту микроорганизма от иммунной системы хозяина, но препятствует про­никновению возбудителя за пределы слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Однако если патогену все-таки удается осуществить инвазию, то заболевание протекает тяжелее, чем при инфицировании штаммами с меньшей толщиной капсулы. Наибольшая толщина полисахаридной капсулы характерна для таких серотипов S. pneumoniae, как 6А, 6В, 9V, 14, 19A, 23F и др. [14].

Одни серотипы предпочитают колонизировать слизистую оболочку носоглотки здоровых носителей, а другие обладают более высоким инвазивным потенциалом, поэтому чаще обусловливают инвазивные формы ПИ. Так, среди штаммов, вызывающих тяжелые ИПИ, выделяют 1, 4, 5, 7F и 18C, характеризуемые непродолжительной колонизацией на слизистых оболочках, большой провоспалительной активностью, редким развитием антибиотикоустойчивости.

Наиболее часто во всех странах мира регистрируется серотип 14. Согласно метаанализу результатов иссле­дований за 1990–2012 гг., среди штаммов пневмококка, наиболее часто вызывающих осложненные формы пневмонии (плевропневмонии), преобладают 1, 19А, 3, 14, и 7F [15].

Однако даже если по строению капсулы серотип характеризуется высоким потенциалом инвазивности, реализация этого потенциала во многом определяется факторами со стороны человека – генетической предрасположенностью, коморбидными состояниями, социально-экономическими факторами и т.п. Значимая доля вариаций штаммового спектра пневмококков зависит от возраста пациента и поэтому меняется на протяжении всего жизненного цикла. Например, относительный риск пневмококкового заболевания, вызванного серотипом 1, неуклонно снижается на протяжении всей жизни, тогда как для серотипов 3 и 8 он, наоборот, увеличивается с возрастом. А пневмококк серогрупп 7 и 23 становится причиной патологии чаще всего на третьем десятилетии жизни [13].

В последние годы отмечен рост устойчивости пневмококка к антибактериальным лекарственным препаратам. В исследовании, проведенном в России, показано увеличение резистентности возбудителя к пенициллину (48%) и макролидам (30%), а 37% выделенных штаммов имело множественную лекарственную устойчивость [16].

Различия в свойствах патогенности пневмококка в зависимости от серотипа были подтверждены результатами целого ряда исследований. Данный факт определяет значимость оптимального выбора серотипового состава используемых в рутинной практике пневмококковых вакцин и подчеркивает преимущества вакцин более высокой валентности. Ряд исследователей сходится во мнении, что, опираясь на значимые различия в эпидемиологических данных отдельных серотипов пневмококков в зависимости от возраста, пола и географического проживания, каждый серотип пневмококка следует рассматривать как отдельный патоген [13, 15].

Виды вакцин от ПИ

В настоящее время для предупреждения заболева­ний, вызванных пневмококком, в мире при­меняются вакцины двух типов – полисахаридные (пневмо­кокковая полисахаридная 23-валентная вакцина – ППВ-23) и конъюгированные (пневмококковые конъюгированные вакцины 10- и 13-валентные – ПКВ-10, ПКВ-13). Пневмококковая конъюгированная 7-валентная вакцина (ПКВ-7) в настоящее время не выпускается, а ПКВ-10 применяется только у детей до 5 лет.

Таким образом, у взрослых в настоящее время применяется 2 типа вакцин: ППВ-23 и ПКВ-13. Для выбора наиболее эффективного варианта иммунизации, особенно для вакцинации людей в группах риска, исключительно важно понимать разницу между полисахаридными и конъюгированными вакцинами.

Основу действия ППВ составляет Т-независимый иммунный ответ. Полисахаридные вакцины содержат высокоочищенные капсульные полисахариды (в дозе по 25 мкг каждого) в качестве антигенов, которые активируют В-лимфоциты, запуская клональную экспансию В-лимфоцитов и продукцию ими IgM. При таком механизме иммунного ответа формируется недолго­временная (не более 3–5 лет) иммунная память, не обеспечивающая надежную защиту [17].

В основе действия конъюгированных вак­цин лежит Т-зависимый ответ. В результате конъю­га­ции полисахаридов с белком-носителем форми­ру­ется качественно другой, по сравнению с ППВ, иммунный ответ. Конъюгированные вак­цины инду­цируют Т-зависимый иммунный ответ и протек­тивный иммунитет, обусловливая дол­го­­сроч­ную имму­нологическую память [1]. Антигенпрезентирующая клетка распознает поли­са­ха­рид­ный антиген, захваты­вая белок-носитель, одновременно обрабатывая и презентуя его Т-клеткам совместно с молекулами главного комплекса гистосовместимости. Т-клетки, в свою очередь, обеспечивают необходимые процессы для переключения классов антител преимущественно с IgM и IgG2-типа на IgG1-тип, связанный с более высоким уровнем бактерицидной активности сыворотки крови, а также для родственного созревания и выработки В-клеток памяти. Кроме того, происходит прайминг для последующей ревакцинации, что выражается в очень быстром нарастании титра антител с высокой опсонфагоцитарной активностью при последующей вакцинации ПКВ [17].

ПКВ-13 содержит полисахариды 13 серотипов пневмо­кокка (1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F).

ПКВ-23 содержит очищенные капсульные поли­сахариды 23 серотипов пневмококков (1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10F, 11F, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F) и охватывает 85–90% штаммов, приводящих к инвазивным заболеваниям. ППВ-23 содержит 12 общих с ПКВ-13 и 11 дополнительных серотипов. Сравнительная характеристика полисахаридных и конъюгированных вакцин представлена в табл. 1.

Показатели эффективности и безопасности вакцин от ПИ

Вакцинация ПКВ-13 лиц старшего возраста, включая пациентов групп риска, продемонстрировала клиническую и эпидемиологическую эффективность: на 73% снижение риска госпитализаций по поводу внебольничных пневмоний (серотипспецифичных), снижение смертности; 45,6% эффективность в профилактике вакцинспецифичных пневмоний и 75% эффективность в профилактике ИПИ [18]. Вакцинация ППВ-23 продемонстрировала 65–84% эффективность против ИПИ, вызванных серотипами, входящими в состав вакцины, у пациентов особых групп (с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких и анатомической аспленией)1.

У ВИЧ-инфицированных пневмококковые вакцины также обладают довольно высокой эффективностью. Результаты рандомизированного исследования среди взрослых ВИЧ-положительных лиц в Малави показали 74% эффективность ПКВ-7 против ИПИ даже у пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/ мкл и с определяемой ВН ВИЧ на момент вакцинации [19, 20]. Доказательства эффективности ПКВ-13, составляющей 75% против ИПИ и 72,8% против внебольничной пневмонии у людей в возрасте старше 65 лет, были получены в Нидерландах и США соответственно [18, 21].

Эффективность ППВ-23 для профилактики инвазивных заболеваний среди ВИЧ-инфицированных взрослых составляет 20–79%, а против внебольничной пневмонии – 20–35% [22]. Недавний систематический обзор 1 рандомизированного и 15 обсервационных исследований у ВИЧ-инфицированных взрослых показал достаточно высокую (60%) эффективность ППВ-23 [22].

При сравнении иммуногенности ПКВ-13 у ВИЧ-инфицированных и у людей без ВИЧ-инфекции было выявлено, что у ВИЧ-инфицированных после вакцинации ПКВ-13 определяются более низкие титры антител по сравнению с неинфицицированными [23].

При этом ПКВ-13 более иммуногенна, чем ППВ-23 [19, 24–26], и эффективна в предотвращении повторных эпизодов ИПИ у ВИЧ-инфицированных взрослых [19].

Также было доказано, что опосредованная ПКВ- защита от ИПИ у ВИЧ-инфицированных взрослых быстро снижается по истечении 12 мес., особенно у лиц с низким количеством CD4+-лимфоцитов на момент вакцинации [27].

Показано, что первичная вакцинация ПКВ-13 с последующим усилением ППВ-23 увеличивает выработку антител к пневмококку среди ВИЧ-инфицированных взрослых [28]. Принцип продолжения вакцинации (ПКВ-13 затем ППВ-23) основан на дополнительном риске, который ВИЧ несет в себе с точки зрения развития ИПИ, и исследованиях, которые показывают, что ППВ-23 снижает пневмококковую бактериемию и смертность [19, 29, 30], а также наличии дополнительных серотипов в ППВ-23 по сравнению с ПКВ-13.

Если говорить о возможности и необходимости ревакцинации из-за опасений по поводу ограниченной продолжительности иммунных реакций у ВИЧ-инфицированных [31], то проведение ревакцинации ПКВ-13 или ППВ-23 возможно [32]. При этом выбор именно ППВ-23 в качестве вакцины для ревакцинации явля­ется более рациональным, поскольку она имеет больший охват серотипов. Результаты оценки эффективности ревакцинации второй дозой ППВ-23 через 5 лет выявили увеличение выработки антител, хотя величина и характер реакций были снижены по сравнению с теми, которые наблюдались после первой дозы вакцины [33].

Накоплены обширные постмаркетинговые данные наблюдения за безопасностью ПКВ-13 и ППВ- 23, согласно которым обе вакцины оцениваются как имеющие хороший профиль безопасности. Как ППВ-23, так и ПКВ-13 не проявили серьезных нежелательных эффектов, при этом наиболее часто сообщалось о развитии местных реакций (отек, гиперемия, болезненность, уплотнение в месте введения вакцины). Повышение температуры тела, миалгии отмечались менее чем в 1% случаев. Результаты некоторых работ выявили большую выраженность локальной боли в месте инъекции после вакцинации ПКВ-13, чем после ППВ-23, возможно, учитывая бόльшую иммуногенность первой вакцины [25].

Рекомендации по вакцинации среди ВИЧ-положительных лиц

Рекомендации по вакцинации для ВИЧ-инфи­цированных взрослых опубликованы различными консультативными группами, включая Британскую ассоциацию по борьбе с ВИЧ (BHIVA), Центр США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) [34, 35]. Кроме того, Европейское клиническое общество по борьбе со СПИДом (EACS) и Ассоциация медицины ВИЧ Американского общества инфекционных забо­леваний (HIVMA) содержат конкретные реко­мендации по вакцинации ВИЧ-инфицированных [36, 37]. Отдельные страны (например, Франция) также опубликовали руководства по вакцинации ВИЧ-инфицированных взрослых [38].

Все эти консультативные группы рекомендуют обязательную вакцинацию против ПИ ВИЧ-инфицированных лиц, хотя тип и количество применяемых вакцин различаются в зависимости от конкретных рекомендаций.

Вакцинация взрослых больных ВИЧ-инфекцией в России должна проводиться в соответствии с национальным календарем профилактических приви­вок. Вакцинация от ПИ введена в календарь в 2014 г. Рекомендации по вакцинации ВИЧ-инфицированных лиц в России изложены в «Рекомен­дациях по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ» [39].

Текущие мировые рекомендации представлены в табл. 2.

BHIVA и EACS рекомендуют, чтобы ВИЧ-инфицированные взрослые получали 1 дозу ПКВ- 13, учитывая ее доказанную иммуногенность и эффективность у ВИЧ-инфицированных независимо от количества CD4+-лимфоцитов, ВН ВИЧ или использования АРТ [34, 36]. При этом Британская ассоциация также рекомендует проведение вакцинации и ППВ-23, но только среди ВИЧ-инфицированных лиц старше 65 лет или среди молодых людей с сопутствующими заболеваниями [34].

Согласно всем остальным международным, а также российским рекомендациям, вакцинацию от ПИ среди ВИЧ-инфицированных взрослых следует проводить как ПКВ-13, так и ППВ-23, независимо от возраста и наличия/отсутствия сопутствующих заболеваний [35, 37–39]. При этом начальной вакциной является ПКВ-13, а ППВ-23 применяется для продолжения вакцинации.

Согласно российским рекомендациям, интервал между введением ПКВ-13 и ППВ-23 должен составлять 2–12 мес.

Наиболее выраженный и продолжительный иммунный ответ формируется при вакцинации на ранних стадиях заболевания. Пациенты с ВИЧ-инфекцией могут быть вакцинированы ПКВ-13, независимо от количества CD4+-лимфоцитов, но при этом иммунный ответ на вакцинацию ППВ-23 наиболее выражен, когда количество CD4+-лимфоцитов составляет ≥ 200 клеток/мкл. Поэтому у пациентов с меньшим количеством CD4+-лимфоцитов ППВ- 23 может быть также применена после вакцинации ПКВ-13, согласно рекомендуемой схеме вакцинации, или отложена до тех пор, пока количество CD4+-лимфоцитов на фоне приема АРТ не станет > 200 клеток/мкл.

Американские эксперты рекомендуют также проведение ревакцинации ППВ-23 через 5 лет с момента прививки. Если недавно выявленный ВИЧ-инфицированный взрослый уже получал ранее ППВ- 23, то ему однократно вводится доза ПКВ-13, а затем еще 1 доза ППВ-23 через 5 лет и более после первоначальной вакцинации ППВ-23 [37, 40]. Таким образом, эксперты в США рекомендуют проведение повторных вакцинаций ППВ-23, при том что ПКВ-13 вводится пациенту однократно.

Расхождения в рекомендациях по вакцинации от ПИ различных консультативных групп, вероятно, отражают сроки публикации каждого руководства, плюсы и минусы каждого типа вакцины и недостаточность крупных рандомизированных клинических исследований эффективности пневмококковой вакцинации среди ВИЧ-инфицированных взрослых. Кроме того, в настоящее время не проводится прямых исследований, сравнивающих ПКВ-13 с ППВ-23 среди людей, живущих с ВИЧ.

Ожидается обновление текущих руководств по вакцинации против пневмококка по мере поступления данных об эффективности вакцин, а также по мере изменения характера заболевания и серотипов возбудителей.

Заключение

Результаты проведенных исследований подтверж­дают клинико-иммунологический эффект приме­нения полисахаридной и конъюгированных пнев­мо­кокковых вакцин. Несмотря на доказанные преимущества современных конъюгированных и полисахаридных пневмококковых вакцин в про­фи­лактике инвазивных и неинва­зивных ПИ, роль ППВ с расширением спектра защиты человека от S. pneumo­niae актуальна, а ПКВ-23 остается пока необходимой и незаменимой в комплексе иммунизации ВИЧ-инфицированных пациентов.

Можно предположить, что современные рекомендации мировых экспертов по последовательному применению конъюгированной и полисахаридной пневмококковой вакцины еще больше будут способствовать усилению ожидаемых клинических, микробиологических, иммунологических, социальных и других эффектов иммунизации у ВИЧ-инфицированных пациентов.