Несмотря на достижения в области оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией, это заболевание ложится тяжелым социально-экономическим бременем на большинство стран. Распространение ВИЧ/СПИДа снижает продолжительность жизни населения, его численность из-за преждевременной гибели мужчин и женщин детородного возраста, повышения детской смертности, а кроме того, снижает репродуктивную функцию и число родов у инфицированных женщин. ВИЧ/СПИД имеет также и экономические последствия. За счет снижения числа трудоспособного населения эпидемия ухудшает общие экономические показатели, с ней связывают увеличение численности населения, не способного к труду и требующего социальной поддержки: инвалидов, детей, оставшихся сиротами из-за смерти родителей. Медицинская и социальная помощь больным ВИЧ-инфекцией отвлекает значительные ресурсы от других областей здравоохранения, что увеличивает риск преждевременной смерти от других заболеваний.
В результате исследований последних лет было признано наличие генетической предрасположенности к развитию сопутствующих заболеваний, количество которых растет по мере увеличения возраста ВИЧ-инфицированных пациентов, а также некоторых вторичных заболеваний и оппортунистических инфекций. Кроме того, отмечено влияние индивидуальных особенностей генома на эффективность вакцинопрофилактики больных ВИЧ-инфекцией.
Сердечно-сосудистые заболевания
Неблагоприятные метаболические эффекты антиретровирусной терапии (АРТ) стали серьезной проблемой, поскольку повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний и могут стигматизировать пациента. Гиперлипидемия и липоатрофия связаны с возрастом, мужским полом, снижением количества CD4-лимфицитов < 200 клеток/мкл и приемом конкретных антиретровирусных препаратов [1, 2]. Применение ритонавира (RTV) и усиленных им ингибиторов протеазы (ИП) является наиболее значимым предиктором гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии [2], тогда как применение ставудина (d4T), диданозина (ddI) и, согласно некоторым исследованиям, ИП связано с липоатрофией [1]. Однако эти осложнения возникают не у всех пациентов, несмотря на одинаковое воздействие АРТ и сопоставимые демографические, иммунологические и вирусологические характеристики. Причины такого расхождения могут быть связаны с генетическими факторами хозяина.
Доказано, что аполипопротеины (APO) и фактор некроза опухоли (TNF) влияют на липидный обмен. APO – это белки, образующиеся преимущественно в клетках печени и частично в клетках тонкого кишечника. Главная их функция состоит в том, что они образуют с липидами растворимые комплексы, активируют ферменты липолиза триглицеридов крови и образование эфиров холестерина, обеспечивают захват липопротеинов эндотелиальными клетками сосудов, а также участвуют в дифференцировке адипоцитов [3]. Таким образом, белки APO затрудняют или ускоряют выведение печенью различных фракций холестерина. Например, APOC3 ингибирует липазу липопротеинов, а APOE связывается с рецептором липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ускоряет его выведение печенью. Подтвердилась гипотеза, что полиморфизмы, возникающие при кодировании секреции этих белков, могут в конечном итоге влиять на изменение композиции тела и развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в белке APOE (в частности, аллели APOE ɛ4 и ɛ2) связаны с развитием гиперлипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции [4]. SNP APOC3 в положениях 455 и 482 в области промотора и в положении 3238 в 3’-нетранслируемой области (аллель SstI) связаны с гипертриглицеридемией [5]. Большинство сообщений о метаболических осложнениях, связанных с этими полиморфизмами, основаны на исследованиях населения в целом. У больных ВИЧ-инфекцией интерпретация данных ограничена небольшими выборками, противоречивыми данными о связи между генотипом APOE и гиперлипидемией, а также акцентом на лечении мужчин ИП. Например, по данным B. Maher и соавт. [6], SNP в положении 238 в промоторной области TNF-α был связан с более быстрым дебютом липоатрофии у пациентов, получавших АРТ, а редкий аллель присутствует чаще у пациентов с ВИЧ, страдающих липоатрофией, чем без нее. Носительство полиморфизма TNF-α-238G/A было обнаружено у 13,1% пациентов европейской расы [7]. Достаточно полный многофакторный анализ влияния этих полиморфизмов был проведен P.E. Tarr и соавт. [8] у 329 пациентов, получавших АРТ. Влияние различных аллелей APOE и APOC3 на уровни холестерина и триглицеридов в плазме было сопоставимо с их влиянием в общей популяции. Однако лица с неблагоприятными генотипами APOC3 и APOE подвергались риску более высокой гипертриглицеридемии при лечении RTV (7,33 ммоль/л по сравнению с 3,08 ммоль/л в отсутствие АРТ). В другой работе [9] говорится о влиянии SNP rs10495712 в гене, кодирующем аполипопротеин В (APOB), что приводит к повышению уровня ЛПНП. Не менее значимы оказались полиморфизмы белка-транспортера ABCA1 (rs4149313), гена, кодирующего печеночную липазу LIPC (rs1800588, rs473224, rs261336) и гена CETP, регулирующего обмен холестерина в организме (rs173539, rs3764261), которые снижают уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) при приеме антиретровирусных препаратов.
Нарушения углеводного обмена
Система HLA является одной из наиболее изученных среди всех сложных генетических систем человека. Белки главного комплекса гистосовместимости находятся на поверхности практически всех клеток организма и отвечают за развитие состояний, характеризуемых как гиперчувствительность, а также за иммунный ответ. Нарушения углеводного обмена также частично зависят от генетики пациента с ВИЧ. Например, полиморфизмы HLA-DQA1*0501 и DQB1*0201, а также DRB1*03 и DRB1*04 являются фактором риска развития сахарного диабета 1-го типа [10].
Нарушения обмена билирубина
Описаны генетические полиморфизмы, связанные с нарушением обмена билирубина, один из которых – UGT1A1*28 (rs8175347), кодирующий изофермент глюкуронилтрансферазу, отвечающую за глюкуронизацию в печени. В результате проведенного нами многофакторного анализа влияния генотипа и факторов риска на частоту развития гипербилирубинемии у больных ВИЧ-инфекцией было доказано, что помимо традиционных факторов риска (хронический холецистит, дискинезия желчевыводящих путей и т. д.) генотип UGT1A1*28 напрямую влияет на повышение концентрации билирубина [11]. Обнаружение 7 ТА-повторов аллеля в гетеро- или гомозиготном состоянии [генотипы (ТА)6/(ТА)7 и (ТА)7/(ТА)7 соответственно] ассоциируется со сниженной активностью фермента UGT1А1, что может приводить к проявлению синдрома Жильбера и/или изменению индивидуального фармакологического ответа на лекарственные препараты, метаболизируемые этим ферментом.
Нейропсихическая патология
Отмечено, что нейрокогнитивные нарушения развиваются не у всех больных ВИЧ-инфекцией и имеют разную степень выраженности. Варианты генов, участвующих в разных биологических процессах, могут значительно влиять на риск нейрокогнитивной дисфункции, течение болезни и реакцию на антиретровирусные препараты. Например, это касается моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1 или CCL2), который является хемокином, частично ответственным за нейровоспалительный ответ. Повышенные уровни MCP-1 были обнаружены в головном мозге и ЦНС пациентов с деменцией. Кроме того, было обнаружено, что ВИЧ-белок Nef запускает продукцию MCP-1 в астроцитах с последующей инфильтрацией инфицированных моноцитов в мозг. SNP в гене MCP-1 (MCP-1-2578) приводит к повышению уровня этого белка в сыворотке и ликворе, вызывает прогрессирование заболевания и повышает риск тяжелой нейродисфункции в 4,5 раза [12].
Связывающий маннозу лектин-2 (MBL-2) участвует во врожденном иммунном ответе организма, а его низкие концентрации ассоциируют с более быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции. Обнаружено, что набор вариантов в гене MBL-2 по rs5030737, rs1800450 и/или rs1800451 (называемых аллелями D, B и C соответственно) ассоциировался с когнитивными нарушениями в китайской когорте больных ВИЧ [12]. Пациенты, гомозиготные по любому из этих вариантов, демонстрировали нейрокогнитивное ухудшение через 1 год по сравнению с людьми без этих мутаций. В нейрональных аксонах ВИЧ-инфицированных обнаружили существенно повышенные уровни MBL-2, что коррелировало у них с экспрессией MCP-1.
Воспалительный белок макрофагов 1α (MIP-1α, также известный как CCL3) является хемокином и природным лигандом корецептора ВИЧ CCR5. Экспрессия MIP-1α повышается в мозге людей с ВИЧ и высвобождается как микроглией, так и астроцитами [13]. SNP rs1130371 в гене MIP-1α связан с прогрессированием ВИЧ-инфекции и с двукратно бóльшим риском когнитивных отклонений. В присутствии SNP rs1719134 больные ВИЧ-инфекцией, в отличие от ВИЧ-негативных лиц, демонстрируют меньшие способности к обучению.
Заболевания, связанные с другими микроорганизмами
Вопрос о роли индивидуальных особенностей макроорганизма, генетически обусловленных механизмов защиты человека от того или иного возбудителя остается неясным. Но, определенно, факт присутствия микробного агента в организме больного ВИЧ-инфекцией не означает обязательного развития болезни.
Туберкулез
Туберкулез (ТБ) – наиболее частое вторичное заболевание у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и основная причина смертности среди больных ВИЧ-инфекцией во всем мире [14]. В результате иммуногенетических исследований, посвященных коинфекции ВИЧ/ТБ, были получены данные об ассоциации генетических полиморфизмов комплекса HLA, маннозосвязывающего лектина, Toll-подобных рецепторов (TLR), рецептора витамина D и других факторов иммунитета с риском развития активного ТБ у больных ВИЧ-инфекцией [15]. Так, было показано, что гетерозиготы по однонуклеотидным полиморфизмам rs5030737 (C154T), rs1800450 (G161A) и rs1800451 (G170A) гена MBL-2 ассоциируются с пониженным риском развития ТБ. Маннозосвязывающий лектин является фактором врожденного иммунитета и способствует последующему фагоцитозу патогенов, в том числе M. tuberculosis. Считается, что частичное снижение его концентрации в плазме крови, обусловленное наличием указанных полиморфизмов, у пациентов с ВИЧ-инфекцией снижает риск развития вторичных заболеваний, в частности ТБ [16, 17].
TLR 4-го типа распознает липополисахариды граммотрицательных бактерий, в том числе запускает иммунный ответ на внедрение M. tuberculosis. В Испании было проведено исследование с участием 468 ВИЧ-инфицированных пациентов, у 59 из них был диагностирован активный ТБ. При многофакторном анализе, включающем коинфекцию вирусом гепатита C, данные об исходном количестве CD4-лимофцитов, наличии химиопрофилактики ТБ и инъекционного употребления наркотиков, была показана независимая достоверная ассоциация наличия аллеля G гена TLR4 (rs4986790) с развитием ТБ [18]. Аналогичные данные были получены российскими исследователями. Согласно данным Е.Е. Байке и соавт. [19], у гомозигот по аллелю G гена TLR4 (rs4986790) риск развития ТБ был выше в 5,5 раза, и имелась достоверная ассоциация с развитием активного ТБ. Данные собственных исследований, полученные при изучении факторов риска развития активного ТБ у больных ВИЧ-инфекцией, подтвердили наличие независимой ассоциации аллеля G гена TLR4 (rs4986790) и активного ТБ, при этом риск развития ТБ был повышен в 3,7 раза [20]. Имеются отдельные работы, посвященные генетическим маркерам, влияющим на развитие ТБ-ассоциированного синдрома восстановления иммунной системы (СВИС), являющегося серьезным осложнением, возникающим у пациентов с ВИЧ-инфекцией примерно в 10% случаев в первые месяцы АРТ [21]. Киллерные иммуноглобулиноподобные рецепторы, находящиеся на поверхности натуральных киллеров, участвуют в иммунном ответе на внедрение M. tuberculosis, взаимодействуя с лигандами комплекса HLA. Было показано, что гаплотипы KIR2DS1 + HLAC2 (скорректированное ОШ = 28,58; p = 0,024), KIR2DL1 + HLA-C1/C2 (скорректированное ОШ = 43,04; p = 0,034) ассоциируются с повышенным риском развития ТБ-ассоциированного СВИС [22]. Понимание роли генетических маркеров в развитии активного ТБ у больных ВИЧ-инфекцией в дальнейшем может способствовать развитию персонализированного подхода к лечению ВИЧ-инфекции и профилактике вторичных заболеваний, тем самым повышая эффективность лечебных мероприятий и способствуя снижению заболеваемости ТБ этой категории пациентов.
Цитомегаловирусная и герпесвирусные инфекции
Наличие антител клаcса IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ) выявляют практически у всех ВИЧ-инфицированных, но даже при глубоком иммунодефиците с количеством CD4-лимфоцитов < 50 клеток/ мкл при отсутствии АРТ и упреждающей антицитомегаловирусной терапии клинически выраженная ЦМВ-инфекция развивается «лишь» у 30–47% больных [23]. И наоборот, в ряде случаев мы наблюдаем манифестную ЦМВ-инфекцию без глубокого иммунодефицита. Так, из 343 случаев ЦМВ-пневмонии у 31 (6,8%) пациента заболевание имело место при количестве CD4-лимфоцитов > 200 клеток/мкл, причем у 10 больных оно превышало 350 клеток/мкл [24]. Возможно, определенную роль играет реинфицирование ЦМВ на фоне иммунодефицита, но, безусловно, индивидуальные особенности иммунного ответа, «тропность макроорганизма» к возбудителю также значимы.
Хорошо известны случаи постоянно рецидивирующего генитального герпеса у больных ВИЧ-инфекцией, и не только у них. Обычно такое наблюдают у женщин, страдающих данной патологией не в одном поколении по женской линии. Кофакторы, провоцирующие рецидивы герпетической инфекции, хорошо известны, но генетически обусловленные, передающиеся по наследству «поломки» в механизме защиты от вируса простого герпеса также имеют большое значение.
Продукция интерферонов (IFN) I типа наиболее важна для контроля репликации вируса герпеса. Интерлейкин (IL) 28B (IFN-λ3) вместе с IL-28A и IL-29 (их называют еще IFN-λ1 и IFN-λ2) составляют подсемейство в семействе IFN IL-10. IFN-λ проявляет ряд биологических свойств, сходных с таковыми для IFN-α/β, включая противовирусную, антипролиферативную, иммунорегуляторную и противоопухолевую активность [25, 26]. Было показано, что IFN-λ-опосредованная противовирусная активность связана с активацией IFN-стимулированного фактора I типа 3 (ISGF3) и индукцией IFN-α/β- и IFN-λ-стимулированных антивирусных генов [27]. Это обеспечивает потенциальный механизм ингибирующего действия IFN-λ на вирус герпеса. В работе B. Savić и соавт. [28] была показана значительная связь между рецидивирующей герпетической инфекцией и полиморфизмами IL-28B, а именно генотипами СС и СТ rs12979860. У больных с рецидивирующим герпетическим кератитом достоверно чаще присутствовал аллель СС rs12979860 (66,7%), тогда как у пациентов с эпизодами только лабиального герпеса его выявляли всего в 19,6% случаев (p < 0,01). В то же время генотипы СТ и ТТ были характерны для пациентов с лабиальным герпесом, но не регистрировались у пациентов с кератитом. Следует отметить, что этот полиморфизм также имел положительную корреляцию с уровнями IFN-λ3 в сыворотке и результатами лечения пациентов с хроническим гепатитом С [29].
Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) – один из самых загадочных. По нашим данным, он является самым часто обнаруживаемым патогеном в любом биоматериале больного ВИЧ-инфекцией [крови, мокроте, бронхоальвеолярном лаваже (БАЛЖ), плевральной и спинномозговой жидкости (СМЖ), биоптатах кишечника], но лишь у ограниченного числа пациентов отмечают высокую концентрацию возбудителя в биоматералах и развитие первичной лимфомы головного мозга или иной органной патологии, связанной с этим вирусом [30]. Статистически значимых связей между количеством ДНК ВЭБ в клетках крови, СМЖ, БАЛЖ и уровнем CD4-лимфоцитов в крови проведенные нами исследования не показали [31]. Какие особенности макроорганизма играют роль в потере контроля над репликацией ВЭБ и повышенной «чувствительности» различных клеток к данному вирусу, пока не ясно.
Отметим, ВИЧ-инфицированные при одинаково низких показателях клеточного звена иммунитета не все болеют «всеми» вторичными заболеваниями, а разными. Важны потенциальные генетические факторы хозяина, предрасполагающие к развитию определенной вторичной патологии при сходной степени иммуносупрессии. Согласно нашим наблюдениям, у больных ВИЧ-инфекцией на стадии 4В (СПИД), госпитализированных в ИКБ № 2 г. Москвы в разные годы, частота той или иной вторичной инфекции остается стабильной на протяжении многих лет [32]. Так, в 2004 г. частота ЦМВ-инфекции составляла 9,1%, в 2006–2007 гг. – 10,1%, в 2015–2016 гг. – 13,6%. Среди умерших больных ЦМВ-инфекция была диагностирована в 2004 г. в 10,8% случаев, в 2006–2007 гг. – в 12,6%, в 2015–2016 гг. – в 10,5%. Диагноз «токсоплазмоз» был поставлен в 2004 г. 6,7% пациентов, в 2006–2007 гг. – 9,2%, в 2015–2016 гг. – 8,3%. В 2004 г. токсиплазмоз стал причиной смерти 5,4% пациентов, в 2006–2007 гг. – 6,9%, в 2015–2016 гг. – 5,3%. Лимфомы в 2006–2007 гг. имели место у 2,7% ВИЧ-инфицированных, в 2015–2016 гг. – у 2,6%, а среди умерших от этой патологии в 2006–2007 гг. – у 4,1% больных, в 2015–2016 гг. – у 5,5%. Частота герпетического энцефалита у больных ВИЧ-инфекцией на стадии СПИДа и умерших пациентов на протяжении последних 20 лет наблюдения не превышает 1–2 случая в год. При этом вирус простого герпеса (ВПГ) является основным этиологической фактором энцефалита у взрослых пациентов в странах с умеренным климатом. Причины столь редкого развития герпетического энцефалита (в отличие от ЦМВ-энцефалита) у больных с иммуносупрессией связаны с отсутствием влияния глубины иммунодефицита на вероятность развития органных патологий ВПГ-природы. По-видимому, существуют несколько генетических факторов, вовлеченных в процесс развития манифестных форм указанных инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.
Рак шейки матки
Увеличение заболеваемости раком шейки матки (РШМ) наблюдается во всем мире [33]. На фоне значительного снижения частоты ряда оппортунистических инфекций возросла роль РШМ, этиологическим агентом которого является вирус папилломы человека (ВПЧ).
Большинство исследователей приводят результаты наиболее значимого влияния генов CCR5 на развитие цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) [34, 35]. Так, S. Liu и соавт. [34] показали, что в CCR5 было обнаружено 6 локусов полиморфизма (rs2227010, rs1799987, rs1799988, rs2734648, rs1800023 и rs1800024). При этом rs2734648, rs1799987, rs1799988 и rs1800023 значительно повышали риск развития неоплазии. Гаплотип, сконструированный по основным аллелям этих локусов (rs2227010-rs1799987-rs1799988-rs2734648-rs1800023-rs1800024: AGACAT), обладает высокой защитой от ЦИН (ОШ = 0,731; 95% ДИ 0,603–0,886). Это позволяет сделать вывод, что полиморфизмы CCR5 в значительной степени связаны с ЦИН вследствие изменения экспрессии CCR5 на клеточной поверхности [34].
Еще одно исследование взаимосвязи полиморфизма CCR5 и развития РШМ показало, что мутация дельта-32 в локусе CCR5 (rs333) связана с повышенным риском заражения ВПЧ. ВПЧ-позитивные образцы с редким генотипом CCR5deelta32/delta32 повышают риск РШМ в 4,58 раза (95% ДИ 0,40–52,64; p = 0,045) по сравнению с ВПЧ-негативной группой [35].
Другой группой ученых было изучено влияние полиморфизма CCR2-64I (rs1799864). Результаты выявили защитный эффект аллеля CCR2-64I rs1799864 против развития поражений шейки матки (ЦИН и РШМ) и восприимчивости к инфекции ВПЧ типа 16 (ОШ = 0,35, p = 0,0184). Женщины, несущие гетерозиготные или гомозиготные генотипы (GA + AA) для полиморфизмов CCR2-64I, по-видимому, имеют меньший риск поражения шейки матки (OШ = 0,37; p = 0,0008) [36].
В США в многоцентровом исследовании «случай–контроль» была проведена оценка связи между генетическими вариантами CD83 (rs9296925, rs853360, rs9230, rs9370729, rs750749) и РШМ. Носители генотипов CT или CC rs750749 продемонстрировали снижение риска заболевания на 30 и 50% по сравнению с носителями более распространенного генотипа TT (p = 0,02). 2 других варианта привели к аналогичным результатам (rs9296925; p = 0,07 и rs9370729; p = 0,08), хотя наблюдаемые эффекты не достигли статистической значимости. Больные с аденокарциномой чаще были носителями аллелей rs9370729 (p = 0,02) и rs750749 (p = 0,09) [37].
J.M. Gong и соавт. [38] изучали влияние полиморфизма MTHFR и MTRR на развитие РШМ и пришли к выводу, что полиморфизм MTHFR C677T не ассоциировался с риском РШМ или ЦИН. Напротив, полиморфизм MTHFR A1298C и MTRR A66G может увеличить риск РШМ.
В другом исследовании было выявлено, что LINC00673 rs11655237, связанный с предрасположенностью к раку поджелудочной железы, значительно увеличивает восприимчивость к РШМ (ОШ = 1,27; 95% ДИ 1,08–1,50; p = 0,005), причем чаще встречаются именно генотипы GG и AG rs11655237, а не АА (p < 0,001) [39].
Более тщательное изучение влияния полиморфизмов на развитие РШМ и внедрение в алгоритмы цервикального скрининга результатов этих исследований позволит кардинально изменить тактику наблюдения пациентов с данной патологией.
Вакцинация
Результаты большинства исследований указывают на наиболее значимое влияние на эффективность вакцин генов системы HLA [40]. Самые ранние данные клинических исследований на эту тему относятся к гепатиту В. Несмотря на эффективность различных вакцин, общий показатель успешности вакцинации против гепатита В составляет около 90%. Исход вакцинации может сильно различаться в зависимости от факторов хозяина и вируса.
Так, влияние SNP rs3135363 в аллеле HLA-DR было наиболее значимым в антительном ответе на введение вакцины. Кроме того, этот полиморфизм может оказывать влияние на естественную элиминацию вируса гепатита В [41]. Выявлены ассоциации HLA-DR (rs3135363), HLA-DP (rs9277535) и HLA класса III (rs9267665) с ответом на вакцинацию против этой инфекции [42].
Другие авторы обнаружили, что HLA-DRB1 (rs477515, rs28366298 и rs13204672), HLA-DP (rs7770370) и множественные гаплотипы HLA-DRB1-DQB1 также вносят существенный вклад в выработку антител к вирусу гепатита В [43].
Цитокины играют ключевую роль в регуляции иммунных ответов, в том числе на вакцины против вируса гепатита В. Например, Y. Wang и соавт. [44] показали такое влияние в отношении генетических полиморфизмов в IL-4 (rs2070874, rs2243250, rs2227282, rs2243248, rs2227284), IL-12B (rs17860508) и IL-13 (rs1295686). При этом аллели Т (rs2243250), Т (rs2070874) и С (rs2227284) гена IL4 могут быть полезными генетическими маркерами для прогнозирования благоприятных ответов на вакцину, особенно в азиатской популяции.
Неполные стратегии вакцинации от краснухи привели к недавним вспышкам заболевания в Польше, Румынии и Японии, представляющим опасность последующего воздействия на мать и плод. Хотя вакцинация может привести к пожизненной защите, есть свидетельства ослабления поствакцинального иммунитета. Гены системы HLA, как и при гепатите В, играют важную роль в иммунном ответе на вакцину против краснухи, обусловливая до 20% различий в уровнях антител, специфичных к вирусу краснухи. Высокополиморфная природа генов HLA и их существенная роль в реакции хозяина и антиген-специфическом адаптивном иммунитете помогают объяснить большое количество данных, связывающих специфические варианты HLA с различиями в восприимчивости к инфекции и вакцинному ответу. Выявлена ассоциация между аллелями HLA класса I и II, а также полиморфизмами в TNFA/TNFRSF1B, IL2B, RARB, DDX58, TRIM5, TRIM22, IRF9 и OAS2 с индивидуальными различиями в ответе на вакцинацию от краснухи. В работе итальянских исследователей M. Pacenti и соавт. [45] описана значимая ассоциация между rs2064479 в гене HLA-DPB1 и уровнями нейтрализующего ответа антител. Авторы отмечают наличие взаимосвязи между специфическими вариантами гена HLA-DPB1 и вакцинными реакциями для вирусов гепатита В, краснухи, кори и гриппа.
Выявленные ассоциации, а также дальнейшие исследования в этом направлении могут помочь улучшить стратегии вакцинации больных ВИЧ-инфекцией, поскольку у этой категории лиц повышается вероятность влияния патогенных механизмов, связанных с выработкой иммуноглобулинов.
Заключение
Получение достоверных данных о взаимосвязи генетических полиморфизмов с развитием патологических состояний и последующее персональное генотипирование могут стать перспективным подходом для оценки риска развития патологий, в том числе в отдаленные периоды времени. Решение этой задачи позволит повысить эффективность противоэпидемических мероприятий, снизить смертность и раннюю инвалидизацию больных ВИЧ-инфекцией.
Вопросы определения генетически обусловленных механизмов защиты больного с иммуносупрессией от той или иной инфекции являются не только текущей, но и будущей научной задачей. Говоря о необходимости дальнейшего развития фундаментальных представлений иммуногенетики, не следует забывать и о преимуществах практического внедрения в биомедицине молекулярно-генетических подходов, которые имеют преимущества по сравнению с иммунологическими, микробиологическими и гистологическими методами.
Учет возможных популяционно-генетических особенностей в совокупности с клинико-эпидемиологическими данными позволит повысить качество лечения больных ВИЧ-инфекцией в России.
