Герпесвирусные инфекции представляют собой актуальную проблему инфекционной патологии в связи с их повсеместно широким распространением, многообразием клинических форм, высокой частотой рецидивов и недостаточной эффективностью этиотропной терапии.
По данным ВОЗ [1], в мире вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2) инфицированы около 70% населения. Нередко указанные патогены вызывают генитальный герпес (ГГ), характеризующийся поражением слизистых оболочек половых органов и высокой частотой рецидивов [2, 3]. И если ранее случаи ГГ ассоциировались почти исключительно с ВПГ-2, то в последние годы в качестве этиологического агента все чаще стал выступать ВПГ-1. Также сообщается, что почти половина вновь выявляемых случаев заболевания, ассоциированного с ВПГ-1, регистрируется в европейских странах. При этом у ВИЧ-инфицированных и работниц сферы секс-индустрии показатели заболеваемости ГГ варьируют от 60 до 95% [4]. В то же время ВПГ-2 вызывает свойственные ВПГ-1 орофациальные инфекции крайне редко [5].
Важно отметить, что как ВПГ-1, так и ВПГ-2 обладают уникальным свойством – способностью к латентной персистенции в организме человека на протяжении всей его жизни с периодической клинической манифестацией, характер которой зависит от целого ряда факторов. К их числу относятся: состояние иммунного статуса, преморбидный фон, место внедрения возбудителя [6].
Известно, что ВПГ-1 и ВПГ-2 имеют сходную ДНК-последовательность, но обладают существенными отличиями в антигенной структуре за счет поверхностных гликопротеинов. В механизмах проникновения вируса в клетку и в равной степени выхода из нее участвует как минимум 12 различных гликопротеинов (gB, gC, gD, gE, gH, gI, gK, gL и gM). Именно им принадлежит основная роль в связывании вируса с рецепторным аппаратом клетки хозяина [7]. В дальнейшем вирусные белки обеспечивают экспрессию вирусных генов, и происходит синтез вирусной ДНК. Некоторые вирусные белки, в основном тимидинкиназа, рибонуклеотидредуктаза, dUTPase и урацил-ДНК-гликозилаза, контролируют метаболизм вирусных нуклеиновых кислот. Существует точка зрения, что именно эти белки являются потенциальными мишенями для действия противовирусных препаратов [8].
В ранее опубликованных работах было показано, что тяжесть течения и частота рецидивов зависят от состояния иммунной системы. При этом наиболее важная роль принадлежит факторам клеточного иммунитета, а именно клеткам, экспрессирующим антигены CD4+, CD8+ и CD16+, а также макрофагам [9]. В частности, у лиц с незначительными сдвигами в иммунном статусе наблюдаются частые рецидивы, а у пациентов с более выраженными иммунологическими нарушениями высок риск развития хронических форм со слабым ответом на этиотропную и патогенетическую терапию.
Также подтверждением участия факторов клеточного иммунитета в патогенезе генитального герпеса являются частые и тяжелые рецидивы у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Особенно это касается лиц, в крови которых содержание лимфоцитов, несущих на своей поверхности маркер CD4+, ниже 200 [10]. Наряду с этим, роль гуморального звена иммунитета в механизмах противовирусной защиты ограничивается лишь частичным связыванием возбудителя антителами в месте его внедрения [11].
Внедряясь в организм человека через кожу или слизистые, вирус начинает размножаться в эпителиальных клетках, а затем через ткань нейронов попадает в нервные ганглии и формирует в них латентный тип инфекции без цитолиза клеток. Чаще всего ВПГ локализуются в ганглиях крестцовой области, не приводя к гибели клеток в нейронах. В этом периоде клинические проявления герпетической инфекции отсутствуют. В дальнейшем под влиянием различных факторов (травмы, воспалительные заболевания, стресс, иммуносупрессивные состояния) происходит реактивация ранее латентно протекавшей инфекции с клиническими проявлениями или без них. Сероконверсия типоспецифических антител обычно регистрируется через 4–6 нед. [12].
Интересные данные были получены при изучении взаимосвязи между серопозитивностью к ВПГ-2 и ВИЧ. Установлено, что риск передачи ВИЧ в 3 раза выше у инфицированных ВПГ-2 [13]. Кроме того, предполагается, что инфекция ВПГ-2 способствует более быстрому прогрессированию ВИЧ-инфекции, увеличивая вирусную нагрузку [14].
Важно отметить, что в большинстве случаев ГГ протекает либо бессимптомно, либо со слабо выраженной клинической симптоматикой и, как правило, такие его формы остаются нераспознанными. Эти пациенты являются источником инфекции, поддерживая таким образом эпидемический потенциал. В то же время в ряде других случаев ГГ имеет довольно выраженные клинические проявления, при которых даже может потребоваться госпитализация [15]. При этом ГГ, вызванный ВПГ-1, протекает обычно в более легкой форме и с редкими рецидивами по сравнению с инфекцией, вызванной ВПГ-2. Первые симптомы могут появиться через 2–12 дней после полового контакта. Однако в литературе описаны случаи, когда продолжительность инкубационного периода варьировала от 1 до 49 дней [16].
В продромальном периоде первичного клинически манифестированного ГГ у пациентов могут наблюдаться такие симптомы общей интоксикации, как головная боль, лихорадка, анорексия, слабость. Одновременно с этим пальпируются увеличенные и болезненные паховые лимфоузлы. Первичные поражения кожи и слизистых оболочек половых органов характеризуются появлением болезненных везикул и папул разных размеров. Отмечено, что одним из основных симптомов первичного ГГ у мужчин-гомосексуалистов является проктит [17].
В дальнейшем, по мере вскрытия везикул, образуются эрозии и язвы неправильной формы. На этом этапе возможно самозаражение с формированием патологических очагов в других анатомических областях. Заживление эрозий и язв происходит без образования рубцов, в среднем через 2–3 нед. [18].
Особенностью рецидивирующего ГГ является более высокая частота рецидивов у мужчин. При этом рецидив наблюдается у 70–90% ВПГ-2-позитивных лиц и у 20–50% ВПГ-1-позитивных. Возникновению рецидива обычно предшествуют зуд, покалывание, парестезии и боли в пояснично-крестцовой области. После появления высыпаний их инволюция протекает в течение 7–8 дней. Трещины, эритематозные пятна, экскориации и линейные изъязвления характеризуют атипичные формы инфекции [19].
Нередко после перенесенного первичного ГГ формируется пожизненное бессимптомное вирусоносительство. Чаще это происходит у серопозитивных к ВПГ-2 пациентов, значительно реже – у больных, инфицированных ВПГ-1, с отсутствием каких-либо клинических проявлений. W. Phipps и соавт. [20], проанализировав 377 случаев ГГ у взрослых, установили, что максимальное выделение возбудителя (33,6%) происходит в течение 1-го года после первичной инфекции, тогда как спустя 10 лет ДНК ВПГ в аногенитальном мазке обнаруживается лишь в 16,7% случаев. При этом частота субклинического выделения возбудителя у мужчин и женщин была практически одинакова.
Серьезной проблемой здравоохранения многих стран мира остается неонатальный герпес. По оценкам ведущих отечественных и зарубежных экспертов, ежегодно в мире регистрируется около 14 000 случаев этого заболевания с показателями летальности от 30 до 60%. В 85% случаев передача инфекции от матери ребенку происходит во время естественных родов. Вероятность внутриутробного и послеродового инфицирования не превышает 5–10% [21]. Клинические проявления неонатального герпеса многообразны – от орофасциальных форм до поражения центральной нервной системы, которое регистрируют в 30% случаев. При этом, несмотря на противовирусную терапию, частота летальных исходов достигает 30% [22].
Известно, что успех лечения во многом зависит от правильности и своевременности постановки диагноза. Совершенно очевидно, что в большинстве случаев клиническая диагностика не вызывает существенных затруднений. Тем не менее целый ряд других заболеваний может имитировать ГГ. К их числу относятся трещины вульвы и перианальной области, болезнь Бехчета, болезнь Крона, а также различные заболевания, передающиеся половым путем, и состояния, сопровождающиеся аллергическими реакциями в виде кожных высыпаний. В связи с этим большое значение имеет лабораторное подтверждение диагноза [23]. В качестве биологического материала используется содержимое везикул.
Следует подчеркнуть, что в настоящее время вирусологический метод диагностики утратил свое значение по нескольким причинам. В частности, для его проведения необходимо строгое соблюдение определенных условий сбора биологического материала, его хранения и транспортировки. С другой стороны, в культуре клеток не всегда обнаруживается вирус, особенно в тех случаях, когда в эрозиях и язвах происходят репаративные процессы.
В сравнении с вирусологическим методом молекулярная диагностика с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) и петлевой изотермической амплификации (LAMP) обладает целым рядом преимуществ. Во-первых, эти методы высокочувствительны и специфичны, во-вторых, они позволяют проводить дифференциацию между ВПГ-1 и ВПГ-2 [24].
Помимо ПЦР-диагностики, успешно используются иммунологические методы, которые включают иммуноферментный анализ (ИФА) и метод иммуноблотинга (Вестерн-блот) для выявления антигенов (гликопротеинов ВПГ) или антител, специфичных к гликопротеинам ВПГ.
При изучении маркеров ВПГ было установлено, что иммуноглобулины класса М (IgM) обнаруживаются на 7–10-й день болезни или контакта с инфекционным агентом и циркулируют в крови в течение 1–2 нед., тогда как иммуноглобулины класса G (IgG) появляются в сроки от 2 нед. до 3 мес. после заражения и остаются положительными на протяжении всей жизни [25]. Причем, обнаружение IgG к ВПГ-2 с высокой степенью вероятности может свидетельствовать о наличии у пациента генитальной герпетической инфекции [26]. В связи с вышеизложенным очевидным становится важное значение серодиагностики ВПГ-инфекции у беременных, что может позволить своевременно принять меры для профилактики неонатального герпеса.
На сегодняшний день не вызывает сомнений, что основным в лечении ГГ, равно как и других герпетических инфекций, является назначение системной противовирусной терапии. Ее эффективность проявляется в уменьшении продолжительности симптомов общей интоксикации и местных проявлений. Однако она не предотвращает рецидивов и, что вполне закономерно, не применяется при латентном течении болезни [27].
При лечении ГГ, вызванного ВПГ-1 и ВПГ-2, рекомендуется использовать ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Эти препараты представляют собой аналоги нуклеозидов, которые обладают способностью ингибировать синтез ДНК-полимеразы герпетических вирусов. При этом комбинация с этиотропными средствами местного применения не повышает эффективности терапии, а способствует развитию лекарственной резистентности [28].
Согласно рекомендациям ВОЗ, лечение часто рецидивирующего ГГ следует проводить непрерывным курсом в течение 1 года с последующей отменой для переоценки частоты рецидивов [29]. Терапию проводят ацикловиром (400 мг 2 раза в день), фамцикловиром (250 мг 2 раза в день) либо валацикловиром (1 г или 500 мг 1 раз в день). При этом удается сократить частоту рецидивов на 40–60%. Следует подчеркнуть, что указанные схемы лечения по эффективности не имеют никаких преимуществ друг перед другом [30].
ГГ у беременных представляет большую опасность в отношении возможности передачи инфекции плоду. Установлено, что наибольшую частоту неонатального герпеса регистрируют при развитии первичной генитальной герпетической инфекции у женщин в III триместре беременности. В такой ситуации лечение ГГ следует начинать в максимально ранние сроки и продолжать его до родов. С этой целью перорально назначают ацикловир в стандартной дозе – 400 мг 3 раза в сутки. В случае возникновения ГГ в I или II триместрах поддерживающую терапию ацикловиром проводят с 36-й недели беременности до родов [31]. Если герпес возникает в течение III триместра, прием ацикловира также следует продолжать до родов. Родоразрешение путем кесарева сечения проводят при развитии первичного ГГ в III триместре беременности [32].
Если заболевание развивается у ВИЧ-позитивных пациентов, оно, как правило, протекает в субклиническом варианте. Исключение составляют лишь случаи заболевания у пациентов в стадии СПИДа с низким количеством CD4+-лимфоцитов. При этом могут наблюдаться язвенно-некротические, массивные и множественные поражения с высокой резистентностью к противовирусной терапии [33].
Что касается резистентности к применяемым в настоящее время противовирусным препаратам, то у иммунокомпрометированных лиц она развивается в 36% случаев. У пациентов с нормальными показателями иммунного статуса резистентность к ацикловиру и его аналогам регистрируется редко [34]. В то же время в случае развития лекарственной резистентности есть альтернативные подходы к лечению. Так, при отсутствии ответа на введение высоких доз ацикловира (40–80 мг/кг внутривенно каждые 8 ч) могут применяться цидофовир или фоскарнет [35].
Заключение
Таким образом, остается еще много нерешенных вопросов, связанных с разработкой мер, направленных на снижение заболеваемости ГГ. Это касается в первую очередь профилактических мероприятий с проведением скрининговых исследований для выявления бессимптомных носителей ВПГ-1 и ВПГ-2. Не менее важным представляется совершенствование системы оказания медицинской помощи пациентам с ГГ.
