Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени продолжают оставаться актуальной проблемой педиатрии в связи с повсеместной распространенностью, тяжестью течения, возможностью неблагоприятных исходов [1]. Согласно официальным данным1, показатель заболеваемости ОКИ установленной этиологии (вирусными, бактериальными) составил 829,17 на 100 тыс. детей до 14 лет (по сравнению с 2015 г. он снизился лишь на 1%), ОКИ неустановленной этиологии – 1320,86 на 100 тыс. детей до 14 лет (по сравнению с 2015 г. рост заболеваемости составил 3,8%). Наиболее пораженными группами являлись дети в возрасте до 1 года (показатель заболеваемости – 2 916,6 на 100 тыс.) и дети от 1 года до 2 лет (2 140,5 на 100 тыс.).
Большое значение в развитии заболевания, тяжести течения и осложнений имеют особенности индивидуума, реактивности организма, иммунного статуса [2]. Проблема оптимизации терапии и коррекции иммунных нарушений при инфекционных заболеваниях, в том числе ОКИ, остается актуальной. В исследованиях последних трех десятилетий как в нашей стране, так и за рубежом активно обсуждаются внекостные эффекты витамина D, его роль не только в фосфорно-кальциевом обмене, но и как фактора неспецифической защиты с иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектом.
К настоящему моменту выявлена положительная роль витамина D в поддержании противотуберкулезного иммунитета, в лечении острых респираторных заболеваний, вирусного гепатита С, аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет 1-го типа, рассеянный склероз, бронхиальная астма, системная красная волчанка, ревматоидный артрит) [3–8]. Благодаря открытию рецепторов к кальцитриолу на многих клетках иммунной системы (Т-лимфоцитах, макрофагах, незрелых лимфоцитах тимуса, CD8+-клетках), а также способности мононуклеарных фагоцитов к продукции 1,25(ОН)2D3 доказано участие витамина D в поддержании иммунного гомеостаза. Кальцитриол ингибирует секрецию интерлейкинов макрофагами, провоспалительных цитокинов – Т-лимфоцитами. Он способен ингибировать пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, а также стимулировать активность Т-супрессоров и поддерживать резистентность организма к собственным антигенам [9]. Установлено также, что витамин D влияет на продукцию антимикробных пептидов (каталецидина, β-дефензина), которые являются компонентами витамин D-зависимого врожденного антимикробного иммунитета, путем активации Toll-рецепторов в ответ на инфекцию [10, 11].
Накопленные сведения позволяют рассматривать витамин D как важное терапевтическое средство для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, в том числе ОКИ, у пациентов с дефицитом или недостаточностью витамина D.
Цель настоящего исследования – определение клинико-лабораторной эффективности применения витамина D в комплексной терапии ОКИ различной этиологии у детей в возрасте от 1 года до 6 лет, на фоне разного статуса по витамину D.
Материалы и методы
Проведено наблюдение и обследование 215 детей в возрасте от 1 года до 6 лет, находящихся на стационарном лечении в отделении острых кишечных инфекций ГАУЗ МО «Химкинская центральная клиническая больница» (г. Химки Московской области). Диагноз ОКИ и статус по витамину D выставляли на основании общепринятых клинических рекомендаций и консенсусов [1, 12]. Были проанализированы данные анамнеза, клинико-эпидемиологические данные, результаты этиологической расшифровки (бактериологические, серологические, молекулярно-генетические), проведены биохимические исследования сыворотки крови (25(ОН)D), иммуноферментный анализ кала (фекальный кальпротектин – ФКП) а также клинический анализ крови, копрологическое исследование кала и др.
Перед включением пациентов в исследование от родителей было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Все пациенты, принимавшие участие в исследовании (п = 215), получали идентичную базисную комплексную терапию: пероральную регидратацию, лечебное питание, этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Из них 109 детей (основная группа) в дополнение к базисной терапии получали дотацию колекальциферола в 1-е сутки терапии в безопасной дозе (из расчета 100 МЕ на 1 кг массы тела 1 раз в день). После получения результатов обследования на содержание 25(ОН)D в сыворотке крови, проведенного в 1-е сутки пребывания в стационаре, у пациентов основной группы была проведена коррекция дозы витамина D в соответствии с уровнем дефицита. В дальнейшем дети с оптимальным содержанием 25(ОН)D получали безопасную дозу из расчета 100 МЕ на 1 кг массы тела 1 раз в сутки, дети с недостаточностью – 3000 МЕ 1 раз в сутки, дети с дефицитом – 4000 МЕ 1 раз в сутки в течение 30 дней [12].
Остальные 106 детей составили группу сравнения .
Была проведена оценка клинико-лабораторной эффективности применения колекальциферола в комплексной терапии ОКИ и профилактике низкого статуса витамина D. Динамику клинической симптоматики, статуса витамина D, изучаемых лабораторных показателей оценивали в период пребывания в стационаре, а также через 8 и 30 дней от начала терапии колекальциферолом (основная группа). Для более полной оценки зависимости тяжести течения ОКИ от статуса витамина D были использованы и новые подходы в диагностике: сопоставление выраженности воспалительного процесса в кишечнике (путем определения уровня фекального кальпротектина – ФКП [12, 13]) с уровнем витамина D [25(ОН)D в сыворотке крови] и длительностью клинических проявлений ОКИ.
Результаты
Было установлено, что в этиологической структуре ОКИ преобладали вирусные агенты, большая часть приходилась на долю ротавируса: в возрастной группе от 1 года до 3 лет – 67,7%, 3–6 лет – 48,8%. Этиология бактериальных ОКИ у пациентов в возрасте от 1 года до 3 лет была представлена сальмонеллами (14,6%). У детей 3–6 лет сальмонеллы выявлены в 23,8% случаев, шигеллы – 11,9%. Кишечные инфекции неустановленной этиологии в обеих возрастных группах диагностировали с примерно одинаковой частотой (15,4 и 16,7% соответственно). При анализе клинических вариантов и тяжести течения заболевания было выявлено, что у детей в в возрасте от 1 года до 3 лет (n = 130) преобладали гастроинтерит (в основной группе – 60,6 ± 6,0%, в группе сравнения – 54,7 ± 6,2%; p > 0,05) и среднетяжелая форма ОКИ (90,9 ± 3,5 и 90,6 ± 3,6% соответственно). В возрастной группе 3–6 лет (n = 85) клинические варианты течения ОКИ распределились практически равномерно: гастроэнтнрит – 31%, гастроэнтероколит – 23,8%, энтероколит – 21,4%, энтерит – 23,8%. Здесь также преобладала среднетяжелая форма заболевания – 74,4 ± 6,7% в основной группе и 76,2 ± 6,6% в группе сравнения. По срокам госпитализации сравниваемые группы не имели статистически значимых различий (p > 0,05).
Проведена оценка статуса витамина D у всех пациентов при поступлении в стационар. Было выявлено, что оптимальный уровень 25(ОН)D в сыворотке крови определяли лишь при кишечных инфекциях вирусной этиологии, достоверно чаще – у детей в возрасте от 1 года до 3 лет (26,2 ± 3,9%), чем у детей 3–6 лет (4,7 ± 2,3%; p < 0,05). Недостаточность при вирусных диареях регистрировали несколько чаще в возрастной группе 3–6 лет (14,1 ± 3,8% против 10,0 ± 2,6% в группе детей от 1 года до 3 лет), однако достоверных различий не выявлено. Умеренный дефицит достоверно чаще фиксировали у детей от 1 года до 3 лет (24,6 ± 3,8% против 9,4 ± 3,2% у детей 3–6 лет; p < 0,05), значительный дефицит – у детей 3–6 лет (20,0 ± 4,3% против 9,2 ± 2,5% в группе детей от 1 года до 3 лет; p < 0,05).
При ОКИ бактериальной этиологии оптимальный уровень 25(ОН)D в обеих группах выявлен не был. Недостаточность была определена в 10,6 ± 3,3% случаев в группе детей 3–6 лет против 3,1 ± 1,5% у детей от 1 года до 3 лет, но различия оказались статистически недостоверны. Умеренный дефицит был выявлен только у детей от 1 года до 3 лет (11,5 ± 2,8%), значительный – только в группе 3–6 лет (24,7 ± 4,7 %).
При ОКИ невыявленной этиологии с клиникой колита оптимальный уровень 25(ОН)D в сыворотке крови выявлен не был; определяли лишь умеренный дефицит в возрастной группе от 1 года до 3 лет (15,4 ± 3,2%) и значительный – у больных 3–6 лет (16,5 ± 4,0%).
Таким образом, среди обследованных 215 детей с ОКИ вирусной и бактериальной этиологии более низкая обеспеченность витамином D по показателям 25(ОН)D в сыворотке крови определялась при бактериальных диареях и кишечных инфекциях неустановленной этиологии (КИНЭ), она была более выражена у пациентов 3–6 лет.
На основании полученных данных можно констатировать, что среди детей, госпитализированных в профильное отделение стационара, низкая обеспеченность витамином D выявлена у 90,8%, дефицит (по показателям 25(ОН)D в сыворотке крови) – у 73,2%, при этом важно подчеркнуть, что в группе больных ОКИ 3–6 лет дефицитные состояния преобладали.
В группе сравнения у детей с дефицитом 25(ОН)D в сыворотке крови клинические проявления ОКИ, такие как интоксикационный синдром, лихорадки, гастроинтестинальные нарушения, были выражены сильнее, чем у детей этой группы с нормальными показателями или недостаточностью 25(ОН)D (р < 0,01). Нормализацию стула при выписке фиксировали соответственно в 33,3 ± 12,2, 100 и 100% случаев (p < 0,01).
В основной группе у всех пациентов, включая детей с дефицитными состояниями по статусу витамина D, сроки купирования основных проявлений ОКИ были короче, чем в группе сравнения. При выписке нормализация стула отмечена у всех детей (p < 0,01).
В ходе исследования нами были выявлены возрастные особенности течения ОКИ. У пациентов основной группы в возрасте от 1 года до 3 лет интоксикационный синдром был менее выражен, чем у детей 3–6 лет: такие проявления интоксикации, как вялость, выявлены в 56,5 и 100% случаев соответственно, снижение аппетита – в 50 и 72,2%, беспокойство – в 19,6 и 50%. Диарею, напротив, чаще регистрировали в возрасте от 1 года до 3 лет: кратность стула более 10 раз в сутки отмечена в 21,7% случаев, тогда как в возрасте 3–6 лет – ни у одного больного. Длительность диареи до 8 дней фиксировали у 34,8% детей младшего возраста, а у всех детей в возрасте 3–6 лет ее купировали в срок до 5 суток. При диарее бактериальной этиологии у детей в возрасте от 1 года до 3 лет интоксикационный синдром был более выражен за счет таких проявлений, как снижение аппетита (95% случаев против 68% у детей 3–6 лет), беспокойство (45% против 36%), продолжительность интоксикации до 6 дней (55% против 44%) и лихорадочного периода до 6 дней (55% против 28%). В этом возрасте чаще регистрировали эксикоз I (50% против 40%) и II степени (50% против 8%), а также рвоту до 5 раз в сутки (40% случаев против 16% у детей 3–6 лет). У 40% детей в возрасте от 1 года до 3 лет рвота продолжалась в течение 3 и более дней, а у детей 3–6 лет удавалось ее полностью купировалась в первые 2 суток. Длительность диареи также различалась: у 40% детей 3–6 лет она сохранялась до 8 дней, в то время как у детей в возрасте от 1 года до 3 лет ее полностью купировали на 5-е сутки. Частота стула 6–9 раз в сутки была выявлена у каждого 2-го ребенка возрасте от 1 года до 3 лет и только у 12% детей в возрасте 3–6 лет.
При изучении показателей гемограммы в острый период ОКИ было отмечено, что неспецифические маркеры воспаления (лейкоцитоз, ускорение СОЭ) и признаки анемии I–II степени чаще фиксировали у пациентов с дефицитом витамина D (от 1 года до 3 лет p < 0,05; 3–6 лет p < 0,01).
При сопоставимости содержания 25(ОН)D в сыворотке крови в 1-е сутки исследования у детей в группе сравнения была отмечена четкая тенденция к снижению показателей на 8-е сутки в сторону дефицитных. Некоторая положительная динамика выявлена на 30-е сутки, но в подавляющем большинстве случаев оптимальный уровень 25(ОН)D в сыворотке крови не был достигнут. Его удалось определить только при вирусных ОКИ у детей от 1 года до 3 лет в 31% случаев, тогда как в основной группе на 8-е сутки показатели 25(ОН)D оставались на прежнем уровне, а на 30-е сутки у всех пациентов достигли оптимального уровня. Это свидетельствует об участии активных метаболитов витамина D в реакциях иммунного ответа, в результате чего без дотации витамина D происходит критическое снижение его уровня в сыворотке крови.
Выраженность воспалительного процесса в органе-мишени (кишечнике) при ОКИ различной этиологии оценивали по результатам копрологического исследования кала и показателям ФКП (нейтрофильного белка, концентрация которого в кале прямо пропорциональна числу лейкоцитов, попавших в кишечник) как неспецифического маркера воспалительного процесса в стенке кишечника с доказанной предсказательной ценностью [13].
Оценка копрограммы по методу М.Ю. Денисова [14] позволила установить, что в острый период при вирусных диареях ведущим синдромом являлся панкреатический (встречается у 54–57% пациентов), который чаще выявляли в обеих группах при дефицитных состояниях по статусу витамина D (p < 0,01); также фиксировали колидистальный синдром (у 22–34% пациентов). При бактериальных ОКИ и КИНЭ с клиникой колита ведущим выступал колидистальный синдромом (у 68–84% больных), панкреатический синдром отмечали в 24–30% случаев.
В период реконвалесценции у 1/3 всех пациентов (без достоверных различий по возрасту и нозологии) выявляли панкреатический синдром, который можно трактовать как функциональное нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта в период ранней реконвалесценции ОКИ [1]. У пациентов группы сравнения при бактериальных ОКИ и КИНЭ с клиникой колита и дефицитными состояниями по статусу витамина D фиксировали стойкий колидистальный синдром, который был выявлен в 31,6% случаев (p < 0,01). Это свидетельствовало о том, что у таких пациентов на 8-е сутки терапии сохранялись выраженные воспалительные изменения в стенке кишечника.
Данные копрологического исследования, в свою очередь, были абсолютно сопоставимы с параметрами динамики показателей ФКП. В 1-е сутки пребывания в стационаре у детей в возрасте от 1 года до 3 лет с вирусными ОКИ при нормальном содержании 25(ОН)D в сыворотке крови показатели ФКП были выше нормы в 2 раза в обеих группах: в основной – в 17,4% случаев, в группе сравнения – в 22,2%; при дефицитных состояниях они превышали норму в 3 и 4 раза у 39,3 и 40% пациентов соответственно. На 8-е сутки терапии в основной группе при разных показателях 25(ОН)D уровень ФКП фиксировали в пределах нормы, а в группе сравнения повышение уровеня ФКП в 2 раза было выявлено у 8,9% больных ОКИ с нормальным содержанием 25(ОН)D и у 22,2% пациентов с дефицитом. Обращает на себя внимание тот факт, что у детей 3–6 лет с вирусными диареями при нормальном содержании 25(ОН)D в сыворотке крови показатели ФКП в острый период заболевания были повышены в обеих группах только в 2 раза (в основной – у 11,1% больных, в группе сравнения – у 8,7%), при недостаточности 25(ОН)D в сыворотке крови – уже в 3 раза ( у 33,3 и 26,1% соответственно), а при дефиците – в 4 раза (у 55,6 и 65,2%). На 8-е сутки в основной группе при разных показателях 25(ОН)D уровень ФКП регистрировали в пределах нормы. В группе сравнения при нормальных показателях и недостаточности 25(ОН)D выявляли нормальный уровень ФКП, при дефиците 25(ОН)D ФКП был повышен в 2 раза у 65,2% пациентов.
У детей в возрасте от 1 года до 3 лет с бактериальными ОКИ отмечено повышение уровня ФКП в 1-е сутки пребывания в стационаре: при недостаточности 25(ОН)D – в 7 раз (в основной группе у 30% детей, в группе сравнения – у 44,4%), при его дефиците – в 14 раз (у 40 и 44,4% соответственно). На 8-е сутки, при повторном исследовании, повышение уровня ФКП в 4 раза зафиксировали лишь в группе сравнения у 44,4% пациентов при дефиците 25(ОН)D в сыворотке крови. В основной группе у всех пациентов ФКП был в пределах нормы. У детей 3–6 лет в 1-е сутки пребывания в стационаре при недостаточности 25(ОН)D в сыворотке крови уровень ФКП был повышен в 6 раз у 35,3% детей в основной группе и у 23,1% – в группе сравнения, при дефиците 25(ОН)D – в 53 раза (у 64,7 и 76,9% соответственно). На 8-е сутки терапии в основной группе при недостаточности 25(ОН)D уровень ФКП фиксировали в пределах нормы у 35,3% пациентов, в группе сравнения он был повышен в 3 раза у 23,1%. При дефиците 25(ОН)D в основной группе у 64,7% пациентов было выявлено повышение в 3 раза, в группе сравнения у 76,9% пациентов – в 10 раз.
У детей в возрасте от 1 года до 3 лет при КИНЭ с клиникой колита в 1-е сутки пребывания в стационаре (все дети имели дефицит 25(ОН) в сыворотке крови) показатели ФКП были повышены в 7 раз в обеих группах. На 8-е сутки в основной группе у всех больных показатели ФКП зарегистрированы в пределах нормы, в группе сравнения – повышены в 2 раза также у всех детей. У детей 3–6 лет выявляли только дефицит 25(ОН)D в сыворотке крови и повышение ФКП больше 25 норм у всех пациентов в обеих группах. На 8-е сутки терапии в основной группе у всех пациентов уровень ФКП был повышен в 2 раза, в группе сравнения также у всех пациентов – в 10 раз.
Можно констатировать, что выраженность клинической симптоматики, гематологических маркеров гомеостаза, копрологических синдромов, показателей ФКП более выражены у детей разных возрастных групп с низким статусом витамина D.
У детей в возрасте от 1 года до 3 лет, больных ОКИ, сроки купирования ключевых симптомов ОКИ зависели от приема колекальциферола. Так, купирование симптомов интоксикации (вялость, снижение аппатита, беспокойство), лихорадки, рвоты и диареи, явлений эксикоза в основной группе (у пациентов, принимавших препарат) происходило в более короткие сроки (p < 0,01). Средняя продолжительность периода интоксикации в основной группе была меньше, чем в группе сравнения на 1,5 дня, продолжительность лихорадки – на 1,2 дня, рвоты – на 0,8 дня, эксикоза – на 1 день, диареи – на 1,9 дня.
У пациентов в возрасте 3–6 лет в основной группе сроки купирования ключевых симптомов ОКИ также были короче, чем в группе сравнения (p < 0,01): средняя продолжительность периода интоксикации – на 2 дня, продолжительность лихорадки – на 1,6 дня, рвоты – на 1 день, эксикоза – на 1,2 дня, диареи – на 2,8 дня.
Прослеживалась четкая взаимосвязь между положительной динамикой лабораторных показателей при копрологическом исследовании, нормализацией уровня ФКТ, статуса витамина D и дотацией витамина D.
Включение колекальциферола в терапевтических дозах в базисную терапию ОКИ у детей в возрасте от 1 года до 6 лет не только способствовало коррекции у них статуса витамина D и стимулировало естественные механизмы защиты организма, но и приводило к более быстрому купированию основных клинических симптомов и синдромов (интоксикация, лихорадка, рвота, диарея, эксикоз), нормализации лабораторных показателей (клинического анализа крови, копрологических синдромов, уровня ФКТ) и сокращению продолжительности заболевания.
Полученные результаты обосновывают необходимость включения витамина D в комплексную терапию ОКИ различной этиологии у детей, а также в коррекцию статуса витамина D. Оптимальным является назначение препарата витамина D в ранние сроки заболевания. Длительность приема терапевтических доз препарата, рассчитываемых по показателям уровня 25(ОН)D в сыворотке крови, должна составлять не менее 30 суток. Коррекцию статуса витамина D следует проводить строго под контролем показателей 25(ОН)D в сыворотке крови в динамике болезни.
