В течение последних 25 лет использование комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) позволило эффективно контролировать течение ВИЧ-инфекции. В качестве предпочтительных схем первой линии АРТ все основные существующие рекомендации предлагают назначать пациентам режимы терапии, включающие ингибиторы интегразы (ИИ) или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ в сочетании с 2 нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ. Сочетание 2 НИОТ и ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ, как правило, рекомендуют в качестве альтернативных режимов [1–3].
На фоне эффективной АРТ, в первую очередь в США и Канаде, врачи стали отмечать увеличение индекса массы тела (ИМТ), особенно у больных с избыточной массой и ожирением. Был проведен анализ данных когортного исследования (NA-ACCORD) с участием 14 084 больных ВИЧ-инфекцией за период с 1998 по 2010 г. При помощи многомерной линейной регрессии оценивали наличие связи ИМТ с АРТ, полом, возрастом, расой, исходным количеством CD4+-лимфоцитов. Среди больных, включенных в исследование, 83% составляли мужчины, 57% – лица «не белой» расы, а средний возраст пациентов был равен 40 годам. За период с 1998 по 2009 г. медиана ИМТ при назначении АРТ увеличилась с 23,8 до 24,8 кг/м2, а доля лиц с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2) возросла с 9 до 18%.
Через 3 года после начала АРТ у 22% пациентов с исходно нормальной массой тела (ИМТ – 18,5–24,9 кг/м2) отметили наличие избыточного веса (ИМТ – 25,0–29,9 кг/ м2), а у 18% с избыточной массой тела до начала лечения – наличие ожирения. Среди участников исследования наиболее высокий ИМТ после 3 лет АРТ имели женщины белой расы (по сравнению с белыми женщинами соответствующего возраста без ВИЧ-инфекции в США; р = 0,02) [4].
Авторы отметили, что повышение ИМТ, развитие ожирения на фоне АРТ у больных ВИЧ-инфекцией в Северной Америке являются одним из основных факторов риска таких неинфекционных заболеваний, как сердечно-сосудистые (главным образом, болезни сердца и инсульт); сахарный диабет (СД) 2-го типа; нарушения опорно-двигательной системы (в особенности остеоартрит – крайне инвалидизирующее дегенеративное заболевание суставов); некоторые онкологические заболевания (в том числе рак эндометрия, молочной железы, яичника, предстательной железы, печени, желчного пузыря, почки и толстой кишки).
В следующем крупном исследовании был проведен объединенный анализ прироста массы тела в 8 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, включавших более 5000 (10 000 человек/ лет наблюдения) больных ВИЧ-инфекцией, которые начали АРТ в период с 2003 по 2015 г. Для изучения взаимосвязей между демографическими факторами, характеристиками ВИЧ-инфекции, а также компонентами схемы АРТ и изменением веса после начала лечения использовали многомерное моделирование.
Применение новых схем АРТ в последние годы исследования приводило к бóльшему увеличению массы тела пациентов. Было обнаружено, что исходно низкое количество CD4+-лимфоцитов, высокое содержание РНК ВИЧ, заражение ВИЧ, не связанное с внутривенным употреблением психоактивных веществ, женский пол и черная раса ассоциировались с увеличением массы тела больных ВИЧ-инфекцией. Так, у пациентов с исходным количеством CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл прирост массы тела был на 2,97 кг больше (CI 2,81–3,13; p < 0,001), чем у лиц с исходным числом CD4+-лимфоцитов > 200 клеток/мкл [5].
Анализ влияния схемы АРТ на прирост массы тела показал, что ИИ долутегравир (DTG) и биктегравир (BIC) в бóльшей степени были связаны с увеличением массы тела, чем препараты групп ИП и ННИОТ. Среди препаратов группы ННИОТ рилпивирин (RPV) был связан с бóльшей прибавкой веса, чем эфавиренз (EFV). Из препаратов группы НИОТ тенофовира алафенамид (TAF) был связан с бóльшим увеличением массы тела, чем тенофовира дизопроксил фумарат (TDF), абакавир (ABC) или зидовудин (ZDV).
Таким образом, на изменение массы тела у ВИЧ-инфицированных пациентов могут влиять такие факторы, как:
- прием АРТ;
- диета и спорт;
- социокультурные особенности, экономическая обстановка, вероисповедание;
- раса; этнические особенности; пол; семейный анамнез; сопутствующие заболевания; прием препаратов для лечения сопутствующих заболеваний, таких как антидепрессанты, антипсихотики, препараты для лечения СД;
- курение, алкоголь, прием наркотиков;
- депрессия, стресс, стигма.
Увеличение доли пациентов с ожирением среди больных ВИЧ-инфекцией отражает ситуацию в общей популяции. Начало АРТ часто ассоциируется с небольшим увеличением массы тела, в основном у людей с низким ИМТ или низким исходным количеством CD4+-лимфоцитов.
В первые годы применения комбинированной АРТ увеличение массы тела на фоне терапии свидетельствовало в пользу эффективности лечения. В эру эффективной АРТ увеличение массы тела или ожирение может приводить к увеличению риска развития сопутствующих заболеваний, сопровождающих длительную терапию ВИЧ-инфекции.
В процессе АРТ возможно увеличение риска развития СД, метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний.
В исследовании ADVANCE приняли участие 1053 больных ВИЧ-инфекцией из Южной Африки, ранее не получавших АРТ, в возрасте от 25 до 84 лет (99% темнокожих, 59% женщин). В зависимости от схемы АРТ пациенты были рандомизированы в 3 группы: больные, получавшие TAF/FTC + DTG, TDF/FTC + DTG и TDF/FTC/EFV. До начала, через 48 и 96 нед. лечения измеряли массу тела, артериальное давление (АД), уровни липидов и глюкозы крови натощак. Через 48 нед. АРТ в соответствии с определением Международной федерации диабета (International Diabetes Federation) оценивали наличие метаболического синдрома.
До начала исследования пациенты 3 групп не различались между собой по демографическим параметрам, показателям жизненно важных функций и данным лабораторных исследований. 82 (9%) участника получали терапию артериальной гипертензии, у 12 (1%) был установлен СД 2-го типа, а у 45 (5%) – метаболический синдром.
Через 48 нед. риск развития СД был выше у больных, получавших TAF/FTC + DTG по сравнению с группой TDF/FTC + DTG (p = 0,0051). Также был отмечен более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний в группе TAF/FTC + DTG по сравнению с группой TDF/FTC/EFV. Развитие метаболического синдрома отметили у 8% больных в группе TАF/FTC + DTG, у 6% – в группе TDF/FTC + DTG и у 3% – в группы TDF/FTC/EFV. Различия между группами TAF/FTC + DTG и TDF/FTC/EFV были статистически значимы (р = 0,021). Таким образом, использование комбинации TAF/FTC + DTG обусловило бóльшее увеличение массы тела, показателей обмена липидов и уровня глюкозы, чем режим TDF/FTC + DTG, с небольшим прогнозируемым 10-летним риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета [6].
В рамках исследования ADVANCE у 281 пациента, рандомизированного в 3 группы в зависимости от схемы АРТ (TAF/FTC + DTG, TDF/FTC + DTG и TDF/FTC/EFV), с помощью DЕXA-сканирования было проведено измерение объема жировой ткани и мышечной массы исходно и через 48 и 96 нед. лечения.
Спустя 96 нед. АРТ максимальное увеличение массы тела было отмечено у женщин, получавших TAF/FTC + DTG (+9,3 кг или +15,1% от исходных значений). При использовании других режимов (TDF/FTC + DTG или TDF/FTC/EFV) прирост массы тела был менее существенным [+5 кг (+7,5%) и +2,9 кг (+4,2%) соответственно]. У мужчин применение всех 3 режимов АРТ приводило к менее значимым изменениям массы тела: +5 кг (+7,4%), +4 кг (+6,2%) и 0 кг (+0,4%) соответственно.
Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что использование DTG в сочетании с TAF вызывает бóльшее увеличение массы тела, преимущественно за счет жировой фракции. Это увеличение было более существенным и статистически значимым у женщин по сравнению с мужчинами [7].
Согласно данным продолжавшегося в 2007–2016 гг. Североамериканского сотрудничества по когортным исследованиям и разработкам в области СПИДа (NA-ACCORD), использование в первой линии АРТ схем на основе ИП или ИИ в сравнении с режимами на основе ННИОТ может привести к бóльшему риску возникновения СД. В определенной степени это обусловлено увеличением массы тела в течение 1-го года терапии.
В исследование было включено 16 305 больных ВИЧ-инфекцией, среди которых 8082 (50%) получали ННИОТ, 5152 (32%) – ИП и 3071 (19%) – ИИ. В среднем период наблюдения составил 3,3, 2,8 и 2,1 года соответственно. Пациентов наблюдали до момента возникновения СД (HgA1c > 6,5%, начало лечения СД или постановка диагноза СД), развития вирусологической неудачи (РНК ВИЧ ≥ 400 копий/ мл), изменения основного режима АРТ, смерти больного или выбытия из-под наблюдения более чем на 12 мес. без посещения врача, а также прекращения лечения по другим причинам. Диагноз СД был установлен у 847 (4%) больных, при этом лица, получавшие ИИ или ИП, имели повышенный риск развития СД по сравнению с получавшими ННИОТ (HR = 1,30; CI 0,89–1,90 и HR = 1,07; CI 0,83–1,38 соответственно) [8].
Целью исследования ANRS 167 Lamidol trial была оценка изменения массы тела у больных ВИЧ-инфекцией, получавших эффективную АРТ (содержание РНК ВИЧ ниже порога определения) и переведенных на двойную терапию 3TC + DTG.
96 пациентов в течение 1-й фазы (8 нед.) получали 2 НИОТ + DTG (50 мг в сутки), а во время 2-й фазы (48 нед.) были переведены на 3TC + DTG. При каждом визите измеряли массу тела пациентов, а во время 1-го визита, затем на 24-й и 48-й нед. определяли концентрации DTG и 3TC в плазме (Cmin).
Среди включенных в исследование пациентов 85,4% составляли мужчины в возрасте 23,9–70,6 года, средняя масса тела – 73,5 кг. До включения в исследование у 24 больных схемы АРТ включали ИП, у 58 – ННИОТ и у 14 – ИИ (за исключением DTG).
Во время 1-й фазы исследования прибавка в весе составила 1,15 кг (IC 95% 0,45–1,85; р = 0,002), во время 2-й – 1,22 кг (IC 95% 1,04–1,40; р < 0,0001). Увеличение массы тела в 1-й фазу происходило быстрее (р < 0,0001). Не было выявлено связи между изменением веса и геометрическими средними значениями Cmin DTG и 3TC.
Авторы отметили, что прием DTG был связан со значительным увеличением массы тела,еболее быстрым в 1-й фазе, до переключения на режим 3TC + DTG. При этом не было обнаружено связи между увеличением массы тела и количеством CD4+-лимфоцитов.
Прибавка в весе не была связана с минимальными концентрациями DTG или 3TC в плазме. Вероятно, на увеличение массы тела при терапии DTG могут оказывать влияние другие факторы помимо непосредственного действия препарата [9].
Поскольку результаты опубликованных исследований демонстрируют увеличение массы тела пациентов в процессе АРТ с использованием ИИ (DTG), предствляется интересным анализ изменения этого показателя у больных ВИЧ-инфекцией на фоне терапии ННИОТ 2-го поколения (доривирин – DOR). Были использованы данные исследований 2-й (P007) и 3-й фазы (DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD) по лечению взрослых больных ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших терапии. Для сравнения изменений медианы массы тела пациентов, принимавших схемы АРТ, включавшие DOR или усиленный ритонавиром дарунавир (DRV/r) или EFV, применяли метод рангов Уилкоксона. Долю больных с увеличением массы тела на ≥ 5% сравнивали с помощью метода Миеттинена–Нурминена. Были суммированы пропорции увеличения ИМТ (изменение от веса недостаточного/нормального к избыточному весу/ожирению или от избыточного веса к ожирению) и риск увеличения ИМТ в каждой группе. Использовали обобщенную линейную модель с поправкой на регион, пол, расу, возраст и исходный ИМТ, количество CD4+-лтмфоцитов и уровень РНК ВИЧ-1.
Через 48 и 96 нед. АРТ медиана изменения массы тела была сопоставима у пациентов, получавших DOR (1,0 и 1,5 кг) и DRV/r (0,59 и 0,70 кг; р = 0,147), но выше для группы пациентов, получавших DOR по сравнению с группой получавших EFV (0,0 и 1,0 кг; p < 0,001 и р = 0,020). Доля пациентов с увеличением массы тела на ≥ 5% была сопоставима в группах DOR (26,5%) и DRV/r (23,1%; p = 0,245) и выше для группы DOR по сравнению с группой EFV (20,6%; р = 0,028) через 48 нед. лечения. Однако через 96 нед. АРТ доля таких пациентов была одинаковой во всех группах (31,8, 32,8 и 32,0% соответственно). Доля больных с повышением ИМТ существенно не отличалась во всех 3 группах как через 48, так и через 96 нед. лечения. Низкое исходное количество CD4+-лимфоцитов и высокий уровень РНК ВИЧ-1 предсказывали более существенное увеличение ИМТ на 48-й и 96-й неделях, тогда как для расы и возраста пациентов, а также режима АРТ подобного влияния зарегистрировано не было. У женщин отмечено более значимое увеличение ИМТ через 48 нед. АРТ, но к 96-й неделе лечения различия с мужчинами в изменении ИМТ практически нивелировались.
Таким образом, схемы АРТ, включавшие DOR и DRV/r, оказывали сопоставимое влияние на массу тела и ИМТ пациентов в течение 96 нед. АРТ. Сравнение терапевтических режимов, содержащих DOR и EFV, показало более существенные значения медианы прироста массы тела в группе пациентов, принимавших DOR, как через 48, так и через 96 нед. лечения. В то же время доля больных с приростом массы тела ≥ 5% в группе принимавших DOR была больше только через 48 нед. Обе схемы АРТ оказывали сопоставимое влияние на ИМТ [10].
Заключение
Проведенные в последние годы исследования показали наличие связи между увеличением массы тела у пациентов, особенно у женщин, и использованием препаратов из группы ИИ ВИЧ. Возраст старше 60 лет, женский пол, «не белая» раса, прием DTG (в большей степени при сочетании с TAF) по сравнению с другими ИИ/ИП/ННИОТ, прием антипсихотиков, исходно низкое количество CD4+-лимфоцитов и высокий уровень ВН ассоциировались с большим увеличением массы тела или изменением ИМТ. Увеличение массы тела в процессе АРТ повышало риск развития у пациентов СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Влияние применения в составе АРТ первой линии ННИОТ 2-го поколения (DOR) было сопоставимо с результатами, полученными при применении схем АРТ, включавших ИП или EFV.
Для уточнения влияния отдельных факторов и их совокупности на показатели ИМТ и риск развития соматических заболеваний необходимы дальнейшие исследования.
