С 50-х гг. XX в. трансплантация костного мозга (ТКМ) является всемирно признанным методом лечения пациентов с угрожающими жизни гематологическими, онкологическими, наследственными и иммунологическими заболеваниями. В последние годы в мире ТКМ ежегодно выполняют более чем 50 000 пациентов при более 70 заболеваниях [1]. Увеличение количества аутологичных и аллогенных ТКМ и гемопоэтических стволовых клеток, а также технологичность процесса ведут к появлению более токсичных курсов лекарственной противоопухолевой терапии, а следовательно, к развитию осложнений. Реципиенты костного мозга (РКМ) являются наиболее иммунокомпрометированной группой пациентов, особенно во время длительных эпизодов лекарственно-ассоциированной гранулоцитопении [2–4]. По данным последних исследований, кумулятивная инцидентность инфекций у РКМ при аллогенной трансплантации составляет 10,5% [95% ДИ 12,0–25,8%], из которых 57% возникают в период тяжелой нейтропении, а летальность после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при развитии инфекционных осложнений может достигать 60% [5, 6].
Инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), поражают 5–10% пациентов, находящихся в стационарах, что приводит к увеличению срока госпитализации в 2–3 раза, росту стоимости лечения в 3–4 раза, а риска летального исхода – в 5–7 раз [7, 8].
К развитию ИСМП у пациентов приводит инфицирование различными патогенами. Подавляющее большинство ИСМП вызвано условно-патогенными микроорганизмами, которые распространены повсеместно и известны как представители микрофлоры кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто среди возбудителей обнаруживают микроорганизмы, способные формировать резистентность к основным классам антимикробных препаратов [9, 10]. Частота инфекций, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью, варьирует от 13,7 до 69%1 [11].
Риск инфекции у РКМ является более критическим в течение первых 3 нед. после трансплантации, во время нейтропенической фазы, поэтому усилия по профилактике инфекций в этот период тесно связаны с контролем инфекций в больнице [12–14]. Своевременные диагностика инфекции и назначение этиотропной терапии способствуют меньшей вероятности развития тяжелых инфекционных осложнений, а также летального исхода. Однако ввиду того, что клеточный и гуморальный иммунитет в условиях нейтропении не способен адекватно реагировать на возбудителя, такие пациенты могут молниеносно впадать в состояние септического шока, минуя предыдущие фазы развития сепсиса [6, 15]. Этот неблагоприятный сценарий служит причиной перевода пациента в отделение реанимации, проведения дорогостоящего и в ряде случаев безуспешного лечения, заканчивающегося летальным исходом [16].
В связи с этим особую актуальность приобретает разработка моделей раннего прогноза инфекционных осложнений ТКМ.
Цель исследования – анализ результатов проспективного наблюдения за РКМ и определение факторов, повышающих риск развития ИСМП.
Материалы и методы
Проведено когортное аналитическое проспективное исследование за период 2019–2021 гг. В исследование включены 836 пациентов, находящихся в отделении гематологии, со следующими диагнозами: рассеянный склероз – 547, лимфома – 192, множественная миелома – 89, системные заболевания соединительной ткани – 5, лейкоз – 3 пациента, которым проводили ТКМ.
В основную группу были включены 109 пациентов, у которых в течение 1 мес. после ТКМ развились случаи ИСМП, в контрольную – 727 пациентов, у которых ИСМП не зарегистрированы.
Выявление случаев ИСМП проведено с использованием нескольких приемов: ежедневный просмотр результатов посевов из микробиологической лаборатории, просмотр температурных листов, просмотр записей в дневниках историй болезни. Разработана карта активного эпидемиологического наблюдения с перечнем собираемых данных [возраст, пол, основное заболевание, вид трансплантации, наличие инвазивных устройств (центральный венозный катетер, мочевой катетер), осложнения: фебрильная нейтропения, мукозит]. Дифференциальную диагностику случаев ИСМП проводили на основании стандартного определения случаев ИСМП в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по эпидемиологическому наблюдению за ИСМП, утвержденными Национальной ассоциацией специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи [17]. Все пациенты после проведения ТКМ находились в одинаковых условиях (одноместная изолированная палата).
У пациентов с подозрением на ИСМП отбирали биологический материал: кровь, центральный венозный катетер, мочу, мокроту, бронхоальвеолярный лаваж, мазки из зева и из носа. Забор биологического материала для бактериологического исследования проводили на полужидкие транспортные среды Aptaca, кровь – в одноразовые флаконы Bactec. Микроорганизмы идентифицировали с использованием автоматического микробиологического анализатора Vitek-2, кровь – автоматического микробиологического анализатора Bactec 9050.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием многофакторного анализа. Накопление, корректировку, систематизацию исходных данных и визуализацию полученных результатов осуществляли при помощи пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2016 и калькулятора Medstatistic.ru.
Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Рассчитывали показатели относительного риска (RR) и корреляционную зависимость.
При нормальном распределении количественных признаков применяли t-критерий Стьюдента для двух независимых выборок, результаты представлены в виде среднеарифметического значения (M) ± стандартная ошибка (m).
Расчет относительного риска (RR – relative risk) частоты развития ИСМП в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска проводили по результатам построения четырехпольной таблицы по формуле A x D/B x C. Показатель считали положительным при значении > 1. Различия считали достоверными, если 95% ДИ показателя не включал 1.
Результаты и обсуждение
За период проспективного наблюдения выявлено 109 случаев ИСМП, что составило 13,0% от общего количества реципиентов ТКМ. Заболеваемость ИСМП среди РКМ составила 135,97 ± 89,85 на 1000 ТКМ. В структуре заболеваемости ИСМП ведущее место занимают инфекции кровотока (сепсис, септический шок) – 69,72% и катетер-ассоциированные инфекции кровотока – 14,68%. Также нами зарегистрированы инфекции нижних дыхательных путей – 11,01%, инфекции мочевыводящих путей – 3,67% и постинъекционные осложнения – 0,92%. Полученные нами данные соответствуют результатам отечественных и зарубежных исследований [13, 16].
При этиологической расшифровке ИСМП у РКМ было установлено, что большинство форм ИСМП вызвано 1–3 микроорганизмами и лишь при инфекциях кровотока выделено более 10 видов микроорганизмов (рисунок см. на вклейке).
При этиологической расшифровке ИСМП микроорганизмы были представлены одним возбудителем, ассоциации микроорганизмов не встречались.
Инфекции нижних дыхательных путей в нашем исследовании вызваны стрептококками и коринебактериями, а инфекции мочевыводящих путей – кишечной палочкой, что, наиболее вероятно, свидетельствует об эндогенном распространении условно-патогенных микроорганизмов при глубокой иммуносупрессии у РКМ.
Катетер-ассоциированные инфекции кровотока более чем в 90% случаев вызваны коагулазонегативными стафилококками, что свидетельствует о контаминации катетеров микроорганизмами с кожи как пациентов, так и персонала.
В этиологии инфекций кровотока значительную роль играет кишечная палочка, что свидетельствует об эндогенном характере данной формы ИСМП за счет транслокации кишечной флоры. Однако большое разнообразие выделенных микроорганизмов при инфекциях кровотока предполагает разные пути инфицирования, в том числе и через установленные катетеры. По данным ряда исследований [18, 19], место постановки центрального венозного катетера является наиболее частыми входными воротами для инфекционных агентов.
Нами определены факторы риска развития ИСМП в зависимости от тех или иных эндогенных и экзогенных факторов риска (см. таблицу).
Наиболее значимым эндогенным фактором риска в нашем исследовании явилось основное заболевание. Так, у пациентов с онкологическими заболеваниями (лейкоз, лимфомы и множественные миеломы), получивших ТКМ, риск присоединения ИСМП составил 3,407 [2,372–4,894], тогда как у пациентов с неонкологическими заболеваниями (рассеянный склероз, системные заболевания соединительной ткани) риск составил 0,294 [0,204–0,422].
Также к значимым факторам риска развития ИСМП в нашем исследовании отнесен возраст до 20 лет (RR = 2,601; 95% ДИ 1,015–6,664), что не вполне соответствует предыдущим научным исследованиям, показавшим возрастание вероятности тяжелых осложнений трансплантации с возрастом [15, 16].
Значимой зависимости риска развития ИСМП от гендерных различий нами не установлено.
Среди экзогенных факторов риска большое значение имеет тип трансплантации. Нами установлено, что риск развития ИСМП после аллогенной трансплантации составляет 5,177 [3,394–7,896], тогда как при аутологичной трансплантации – 0,193 [0,127–0,295], что отмечается и в ряде публикаций [16, 17, 20].
Иммуносупрессивная терапия при трансплантации является обязательной процедурой, проводится как на этапе подготовке реципиента к трансплантации, так и в посттрансплантационный период [18]. Необходимо отметить, что использование такой терапии может приводить к повреждению слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и развитию мукозита (постлучевого и постхимиотерапевтического эрозивного или язвенно-некротического поражения слизистых оболочек ЖКТ, локализованного преимущественно в области рта и глотки). Тем самым условно-патогенные микроорганизмы получают возможность преодолевать барьер слизистой оболочки ЖКТ, попадая в кровоток [21–23]. В нашем исследовании риск развития ИСМП у пациентов с мукозитом составил 1,667 [0,639–4,351], что позволяет отнести мукозит к значимым факторам риска развития ИСМП.
В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов часто развивается фебрильная нейтропения (повышение температуры тела выше 38 °С продолжительностью более 1 ч у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 5 × 109/л или ожидаемым снижением в течение ближайших 48 ч) [22, 24], когда наиболее высока вероятность инфицирования пациента. Установлено, что при наличии фебрильной нейтропении риск развития ИСМП составляет 15,839 [9,381–26,742], что позволяет отнести развитие фебрильной нейтропении к значимым маркерам развития ИСМП у РКМ.
Эпидемиологической особенностью ИСМП в отделениях онкогематологии является важность колонизации пациентов, которая в дальнейшем является фактором риска развития ИСМП. В ранние сроки после трансплантации в условиях глубокой нейтропении и иммуносупрессии эндогенный путь инфицирования приобретает доминирующее значение. Повреждение слизистых оболочек может явиться входными воротами инфекции [23].
С учетом того, что пациенты, поступающие для проведения ТКМ, являются группой риска по развитию ИСМП, нами проведен скрининг этой группы пациентов на обнаружение носительства микроорганизмов при поступлении в отделение. В дальнейшем был проведен анализ корреляции выявления микроорганизмов при поступлении пациентов и при развитии ИСМП. Обследованы 26 пациентов (мазки из зева) из 109, у 25 (96,2%) обнаружен рост микроорганизмов. В мазках из зева обнаружены: Streptococcus mitis – 69,2%, Staphylococcus aureus – 15,3%, Candida albicans – 7,7%, Enterobacter cloacae – 3,8%, Streptococcus anginosus – 3,8%.
При развитии ИСМП у этой же группы пациентов в 20 случаях из 26 обнаружен рост микроорганизмов, что составляет 76,9%. Следует отметить, что спектр выявленных микроорганизмов из разных патологических локусов значительно отличается, ведущее место занимают грамотрицательные микроорганизмы. Таким образом, корреляции между колонизацией пациентов микроорганизмами при поступлении и при развитии инфекционных осложнений не обнаружено (r < 1). Учитывая полученные данные, в дальнейшем нами решено изменить локус при проведении скрининга – исследовать ректальный мазок.
При анализе развития ИСМП у иммунокомпрометированных пациентов нельзя исключать и контактный путь передачи микроорганизмов с контаминированных поверхностей в окружении пациентов [25, 26]. При изучении зависимости частоты развития ИСМП от микробной контаминации объектов внутрибольничной среды нами установлена прямая зависимость между развитием ИСМП и контаминацией объектов внутрибольничной среды (r = 0,808; p = 0,01). Следовательно, в отделении онкогематологии реализован контактно-бытовой путь передачи микроорганизмов, что требует усовершенствования комплекса мер, направленных на неспецифическую профилактику ИСМП [27–29].
Таким образом, РКМ являются группой высокого риска развития ИСМП в ранний посттрансплантационный период и требуют постоянного наблюдения и своевременного принятия мер по профилактике осложнений при выявлении рисков.
Выводы
1. Заболеваемость ИСМП у РКМ составила 135,97 ± 89,85 на 1000 ТКМ.
2. Наиболее значимым эндогенным фактором риска явилось основное заболевание. Так, у пациентов с онкологическими заболеваниями (лейкоз, лимфомы и множественные миеломы), получивших ТКМ, риск присоединения ИСМП составил 3,407 [2,372–4,894].
3. Среди экзогенных факторов риска большое значение имеет тип трансплантации: риск развития ИСМП после аллогенной трансплантации составляет 5,177 [3,394–7,896].
4. При наличии фебрильной нейтропении риск развития ИСМП составляет 15,839 [9,381–26,742], что позволяет отнести развитие фебрильной нейтропении к значимым маркерам развития ИСМП у РКМ.
5. В отделениях онкогематологии реализуется контактно-бытовой путь инфицирования возбудителями ИСМП, что подтверждается зависимостью частоты их развития от микробной контаминации объектов внутрибольничной среды (r = 0,808; p = 0,01).
